Ny kemisk metode går frem mod målrettet RNA-medicin

Målrettede lægemidler har til formål at lokalisere det nøjagtige sted i kroppen, hvor det syge væv er placeret, og hvor medicinen er påkrævet. De mange fordele ved at administrere et målrettet lægemiddel inkluderer øget effektivitet, da lægemidlet er omhyggeligt designet til specificitet, og derved reducerer bivirkninger og minimerer skader på sundt væv. Følgelig forbedrer denne tilgang patientens livskvalitet under behandlingen.

Oligonukleotider (ON'er), specifikt designet korte kæder af DNA eller RNA, er dukket op som et afgørende værktøj med et enormt potentiale inden for personlig medicin. Disse terapeutiske ON'er er allerede i brug til tilstande, såsom visse typer muskeldystrofi og leversygdomme, som konventionelle lægemidler ikke kan håndtere.

Afhængigt af typen kan ON'er fungere ved at forhindre eller ændre produktionen af ​​et protein i cellen, især gavnligt ved sygdomme forårsaget af overproduktion af et specifikt protein.

Peptidkonjugater som en præcis lægemiddelleveringsopløsning

Men en vedvarende udfordring ligger i præcist at levere terapeutiske ON'er til en bredere vifte af væv, hvor behandling af syge celler er nødvendig. Forskere har forsøgt at overvinde denne forhindring ved at vedhæfte små, specifikke proteinmarkører til disse ON'er, kendt som peptidkonjugater, der kan genkendes af de syge celler.

Et sådant peptid er glucagon-lignende peptid-1 (GLP1), som er blevet brugt til specifikt at målrette terapeutiske ON'er til bugspytkirtlen. Dette peptid er den naturlige analog af diabetes- og fedmelægemidlet Semaglutide, der sælges som Ozempic, Rybelsus og Wegovy.

Placeringen af ​​kemiske modifikationer på den terapeutiske ON er afgørende for den kliniske succes af denne klasse af lægemidler. Ligeledes kunne placeringen af ​​GLP1 i peptid-ON-konjugater være af absolut betydning. Men at placere liganden inde i ON-sekvensen har indtil nu krævet specialiserede og dyre ON-byggesten.

Udvikling af peptidkonjugater uden dyre byggesten

I tæt samarbejde med Novo Nordisk har professor Kurt Gothelf og hans forskningsgruppe nu udtænkt en metode til at forenkle konstruktionen af ​​et helt bibliotek af terapeutiske ON-peptidkonjugater. Som en central del af samarbejdet har iNANO Ph.D. elev Jakob M. Smidt besøgte Speciallæge Lennart Lykke hos Novo Nordisk i Måløv.

Ekspertisen førte til et meget succesfuldt samarbejde med nye opdagelser, der er gavnlige for forskere i medicinalindustrien og på universiteter. I dette samarbejde har forskerne opdaget en syntesemetode for ON-konjugater, der inkorporerer indbyggede håndtag og en speciel linker, hvilket muliggør nem kobling af ON'er til en peptidmarkør ved at justere pH.

Det bemærkelsesværdige aspekt ved denne metode er elimineringen af ​​behovet for specialiserede og dyre ON-byggesten til at integrere peptider i oligonukleotidsekvensen.

Potentiale for effektiv medicin med flere funktioner

Betydningen af ​​denne metode ligger i dens strømlining af processen, hvilket gør produktionen af ​​disse konjugater mere tilgængelig og omkostningseffektiv. Dette gennembrud rummer potentialet til at producere terapeutiske ON'er med flere funktioner, hvilket baner vejen for mere effektive lægemidler.

Ved at slutte sig til Gothelf-laboratoriets ekspertise inden for ON-kemi, herunder ny funktionaliseringsteknologi, sammen med arven fra Novo Nordisks peptidvidenskab, er der opstået ny og robust konjugationskemi. Metoden har muliggjort indsigt i struktur-aktivitetsforholdet mellem ON-konjugater og er således et meget vigtigt videnskabeligt bidrag til at forstå denne lovende klasse af terapeutiske molekyler.

Dette arbejde er resultatet af et frugtbart offentligt-privat samarbejde, hvor viden og nye ideer åbenlyst er blevet delt og diskuteret med den fælles ambition om at gøre en videnskabelig gennemslagskraft og potentielt gøre en forskel for mennesker, der lever med sygdom.

Gothelf forestiller sig en fremtid, hvor denne metode leder ON-baserede lægemidler til specifikke væv i kroppen. Udviklingen af ​​denne metode markerer et betydeligt skridt hen imod mere effektive og målrettede lægemidler, hvilket indikerer potentialet for skræddersyede terapeutiske ON'er til at levere lægemidler præcist til det tilsigtede sted i kroppen.

Flere oplysninger: Jakob Melgaard Smidt et al., Syntese af peptid-siRNA-konjugater via interne sulfonylphosphoramidatmodifikationer og evaluering af deres in vitro-aktivitet, Nucleic Acids Research (2023). DOI:10.1093/nar/gkad1015

Journaloplysninger: Nukleinsyreforskning

Leveret af Aarhus Universitet