Forskere opdager en ny måde at tvinge patogene proteiner til nedbrydning

De fleste sygdomme er forårsaget af proteiner, der er spundet ud af kontrol. Desværre har konventionelle lægemidler hidtil kun været i stand til at stoppe en brøkdel af disse ballademagere. En ny klasse af lægemidler kendt som PROTAC'er lover meget inden for farmaceutisk forskning.

De markerer proteiner til målrettet nedbrydning af cellens eget proteinbortskaffelsessystem. Forskergrupperne ledet af Herbert Waldmann fra Max Planck Institute of Molecular Physiology (MPI) og Georg Winter fra CeMM, forskningscentret for molekylær medicin ved det østrigske videnskabsakademi i Wien, har nu opdaget en ny måde at mærke patologisk ændrede proteiner på for nedbrydning ved hjælp af PROTAC-strategien.

Dette har potentialet til i høj grad at udvide det tidligere meget begrænsede udvalg af tagging-muligheder og afsløre nye muligheder for målrettet nedbrydning af proteiner i specifikke væv.

Mange af nutidens lægemidler er små, simple molekyler. De virker normalt ved at regulere aktiviteten af ​​proteiner, der er involveret i patologisk afsporede processer - hvilket netop er det, der gør deres udvikling ekstremt kompliceret.

Derfor skal der udvikles et meget tilpasset molekyle for hvert protein, for at passe ind i den tilsvarende lås - det aktive centrum af proteinet - som en højsikkerhedsnøgle. Proteiner, der er aktivt involveret i patologisk afsporede processer, udgør dog kun en brøkdel af de sygdomsrelaterede proteiner. Som følge heraf anses mange proteiner stadig for at være terapeutisk "udugelige".

Kræftprotein Ras – trods alt ikke ubrugeligt?

Et flertal af de udugelige proteiner er overbevisende mål inden for kræftforskning. Måske den mest fremtrædende blandt dem er det lille Ras-protein. En enkelt lille ændring i Ras er nok til irreversibelt at vende kontakten for cellevækst til "til" - med alvorlige konsekvenser:Cellerne formerer sig hurtigt og ukontrolleret. Ras-mutationer forekommer i næsten en fjerdedel af alle tumorer.

I et banebrydende studie i 2013 udviklede et team af forskere ledet af Herbert Waldmann ved MPI i Dortmund en ny strategi for at gøre Ras, som tidligere blev anset for at være udugelig, lægelig:I stedet for at målrette Ras direkte brugte forskerne et specialudviklet molekyle til at forpurre hjælpeproteinet PDEd, der manipulerer transporten og dermed aktiviteten af ​​Ras i cellen. Det lykkedes dog ikke forskerne helt at standse Ras.

To-armet molekyle markerer kræftprotein for nedbrydning

Kun to år efter Waldmanns arbejde udviklede amerikanske forskere en lovende ny klasse af lægemidler til at eliminere patologiske proteiner:De er kendt som PROTAC'er (proteolyse-målrettede kimærer). Disse forbindelser kaprer effektivt kroppens eget system til fjernelse af proteinaffald. Det store molekyle bestående af to arme griber målproteinet på den ene side og E3-ligasen fra proteinaffaldssystemet på den anden, hvilket får affaldssystemet til at bortskaffe det patologiske protein.

"Det er en genial, virkelig enestående videnskabelig præstation," siger Waldmann. "I stedet for at hæmme målproteinets enzymatiske aktivitet i en kompleks proces, behøver PROTAC'er kun at binde sig til deres mål med høj selektivitet. Teoretisk set er dette princip universelt anvendeligt på alle proteiner, inklusive vores Ras-transporter PDEd, som vi med succes har demonstreret i vores nuværende arbejde," slutter han.

Serendipitous opdagelse åbner op for nye muligheder

Kemikerne Waldmann og Winter skabte sammen med deres teams en ny PROTAC bestående af den PDEd-hæmmer, de havde udviklet. De koblede inhibitoren til et velundersøgt molekyle, der vides at advare et andet nedbrydningssystem, som også kan behandle større cellekomponenter. Resultaterne er publiceret i tidsskriftet Nature Communications .

"Vores skærme har dog afsløret, at i stedet for at aktivere det, vi kalder makroautofagi, aktiverer vores PROTAC proteinnedbrydningssystemet," siger Georg Winter. Han forklarer:"Det, der er særligt interessant, er, at vores PROTAC binder en ny ligase, som hidtil ikke var tilgængelig for PROTAC-strategien."

I øjeblikket er der praktisk talt kun to E3-ligaser, der kan bruges som bindingssteder for PROTAC'er. Der er dog mere end 600 E3-ligaser i vores kroppe. Og nogle af dem er kun til stede i meget specifikke væv. "Vævsspecifikke ligaser kunne bruges til specifikt at kontrollere stedet for lægemiddelaktivitet," siger Waldmann og ser på fremtiden.

"Vores ret tilfældige opdagelse giver mulighed for yderligere biologisk og medicinsk-kemisk undersøgelse af de ligaser, vi har fundet. Dette kan hjælpe med at udvide rækken af ​​farmaceutisk anvendelige PROTAC'er og en dag muliggøre målrettet nedbrydning af proteiner i specifikke væv," konkluderer han.

Flere oplysninger: Gang Xue et al., Opdagelse af en lægemiddellignende, naturligt produkt-inspireret DCAF11-ligandkemotype, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af Max Planck Society