Nye forbindelser viser lovende i kampen mod tuberkulose og neurodegenerative sygdomme

Prof. Bernd Plietker og hans forskningsgruppe ved Chair of Organic Chemistry I ved TUD har specifikt udviklet en klasse af naturlige stoffer - polyprenylerede polycykliske acylphloroglucinoler (forkortet PPAP). På grund af dets egenskaber er det resulterende derivat PPAP53 karakteriseret ved et stort potentiale for anvendelse i en medicinsk kemi sammenhæng. I samarbejde med flere forskningsinstitutioner, såsom universiteterne i Ulm og Mainz, har det vist sig, at PPAP53 er meget lovende i kampen mod multiresistent tuberkulose og åbner op for nye behandlingsperspektiver for neurodegenerative sygdomme.

Resultaterne af det omfattende forskningsarbejde blev offentliggjort i to på hinanden følgende artikler i Journal of Medicinal Chemistry .

Tuberkulose (TB) er en udbredt infektionssygdom, der rammer millioner af mennesker hvert år. Det var tidligere den førende dødsårsag fra et enkelt patogen før COVID-19-pandemien. At opdage TB tidligt er udfordrende, fordi bakterien Mycobacterium tuberculosis (Mtb) kan gemme sig i menneskelige makrofager, som er en del af immunsystemet. Dette gør det vanskeligt for konventionelle diagnostiske metoder at opdage infektionen, indtil makrofagerne kollapser, hvilket fører til "åben tuberkulose."

TB kan behandles med almindelige antibiotika, men den gentagne eksponering af Mtb for disse lægemidler kan resultere i udviklingen af ​​multiresistente og meget lægemiddelresistente stammer. Dette understreger vigtigheden af ​​at finde alternative behandlingsmuligheder for at bekæmpe denne udfordrende sygdom.

For et par år siden gjorde prof. Bernd Plietker en lovende ny klasse af naturlige stofbaserede aktive stoffer tilgængelig ved at udvikle en kort og paralleliserbar total syntese:polyprenylerede polycykliske acylphloroglucinoler (forkortet PPAP). "Indledende undersøgelser af den antimikrobielle aktivitet af de ikke-naturlige derivater, vi udviklede, viste allerede, at denne klasse af molekyler tilbyder potentiale for anvendelse i en medicinsk kemi-sammenhæng gennem interaktioner med membranassocierede proteiner," forklarer Bernd Plietker, der har beklædt formandskabet. i Organisk Kemi I ved TU Dresden siden 2020.

Med udgangspunkt i disse første resultater har han og hans team i samarbejde med prof. Steffen Stenger fra Ulm Universitetshospital nu været i stand til at vise, at en specifik PPAP, PPAP53, er i stand til at aktivere menneskelige makrofager til at bekæmpe resistente tuberkulosebakterier uden at være giftig. til makrofagerne selv.

Bekæmpelse af TB inden for makrofager er en lovende måde at bekæmpe infektionen på et tidligt tidspunkt og dermed undgå resistensudvikling længe før symptomerne på infektionen viser sig. Adskillige tests har vist, at PPAP53 udelukkende bekæmper intracellulær TB ved at passere gennem eller aktivere cellemembranen uden at beskadige makrofagen.

En yderligere fordel ved PPAP53 i forhold til eksisterende lægemidler er, at det ikke fører til en stigning i koncentrationen af ​​leverenzymer. Dette forhindrer et fald i behandlingens effektivitet på grund af den uønskede nedbrydning af det aktive stof i leveren. Derudover undgås krydsresistens med andre terapeutiske midler, hvilket gavner den samlede behandling af tuberkulose.

I den anden publikation blev antagelsen undersøgt, at den observerede PPAP-afhængige aktivering af makrofager kunne være resultatet af en interaktion med membran-associerede receptorer eller kanaler. Til dette formål blev TRPC6-ionkanaler, som er ansvarlige for den målrettede transport af calciumioner gennem cellemembranen, undersøgt. De findes hovedsageligt i neuronale celler og binyrebarken.

"I en kombination af biologiske eksperimenter og med støtte fra moderne kunstig intelligens algoritmer, kunne vi vise, at PPAP53 binder sig meget specifikt til C-terminalen af ​​denne TRPC-kanal og åbner den for calciumtransport. PPAP53 har således en lignende effekt som det velkendte aktive stof hyperforin, som stammer fra perikon og også bruges som antidepressivum.

"I modsætning til hyperforin forårsager PPAP53 dog ikke en stigning i leverenzymer og undgår dermed krydsresistens. Den fuldstændige vandopløselighed af PPAP53 øger dets biotilgængelighed betydeligt, mens den specifikke substitution på det naturlige stoflegeme opnår fuldstændig lysstabilitet. Fototoksisk bivirkninger var en af ​​de største ulemper ved hyperforin, ud over stigningen i leverenzymkoncentrationer.

"For første gang har vi nu kunnet udlede en molekylær forståelse af struktur-aktivitetsforholdet af vores aktive stof PPAP53. De unikke egenskaber ved PPAP53 åbner op for fascinerende perspektiver inden for forskellige medicinske områder, for eksempel inden for makrofagterapi, onkologi og neurologiske sygdomme," siger førsteforfatter Philipp Pelsalz og forklarer potentialet i det nye aktive stof.

Flere oplysninger: Philipp Peslalz et al., Unaturlige endotype B PPAP'er som nye forbindelser med aktivitet mod Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172

Philipp Peslalz et al., Selektiv aktivering af en TRPC6-ionkanal over TRPC3 af Metalated Type-B Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinoler, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170

Journaloplysninger: Journal of Medicinal Chemistry

Leveret af Dresden University of Technology