Forskere afslører molekylær mekanisme for metamfetaminbinding til sporaminreceptor

Misbrug af metamfetamin (meth) er et stort sundhedsproblem. At forstå, hvordan meth interagerer med dets målproteiner, er afgørende for udviklingen af ​​nye lægemidler til at håndtere stofafhængighed. Tidligere forskning i mekanismen for meths virkninger har hovedsageligt fokuseret på dopaminsystemet, men nyere undersøgelser tyder på, at det også kan binde direkte til sporaminreceptoren 1 (TAAR1), som spiller en nøglerolle i psykostimulerende misbrugsrelateret adfærd.

TAAR1 er en receptor i hjernen, der genkender forskellige biogene aminer, herunder den naturlige forbindelse β-phenethylamin (β-PEA). TAAR1-agonister har vist sig at være effektive til behandling af en række sygdomme, herunder skizofreni, depression, bipolar lidelse og stofafhængighed, på grund af TAAR1's centrale rolle i modulering af monoaminerge systemer. Derfor kan undersøgelse af interaktionerne mellem meth og TAAR1 gennem strukturel biologi hjælpe med afhængighedsbehandling og udvikling af nye antipsykotiske lægemidler.

I en undersøgelse offentliggjort i Nature , et team af forskere ledet af H. Eric Xu fra Shanghai Institute of Materia Medica fra det kinesiske videnskabsakademi (CAS), i samarbejde med Xu Fei fra iHuman Institute ved ShanghaiTech University, Wang Sheng fra Center for Excellence in Molecular Cell Science af CAS og deres samarbejdspartnere har afsløret den molekylære mekanisme for meth-binding til sporaminreceptoren TAAR1.

Meth, eller crystal meth, blev engang brugt til medicinske formål, men er nu misbrugt. Det ligner lægemidler som morfin og fentanyl, der har deres egne kliniske anvendelser, men som indebærer risiko for misbrug og afhængighed. Det er vigtigt at sikre sikker og kontrolleret brug.

Prof. H. Eric Xus team har udført videnskabelig forskning i kritiske spørgsmål forbundet med stofmisbrug. For eksempel har hans team udgivet to celler artikler, som systematisk har belyst mekanismerne for interaktion mellem opioidreceptorer og forskellige små molekyle analgetika og endogene opioider, især fentanyl, hvilket giver et solidt grundlag for farmakologisk intervention i analgesi, afhængighed og humørregulering ved at målrette opioidreceptorer.

I denne nye undersøgelse brugte forskerne kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) til at bestemme højopløsningsstrukturer af det humane TAAR1-Gs-proteinkompleks stimuleret af meth, β-PEA, den selektive agonist RO5256390 og den kliniske kandidat SEP- 363856. Strukturel analyse afslørede, at meth binder til TAAR1 hovedsageligt gennem polære interaktioner med Asp103 og Tyr294. Et hydrogenbindingsnetværk omkring bindingsstedet stabiliserer meth-TAAR1-interaktioner.

Derudover danner den ekstracellulære loop 2 (ECL2) af TAAR1 et unikt "låg", der interagerer med liganderne ved hjælp af Phe186 og andre hydrofobe rester. Sammenlignet med β-PEA danner meth svagere polære interaktioner med Asp103 og Ser107, hvilket forklarer, hvorfor β-PEA har en højere bindingsaffinitet til TAAR1.

Hertil kommer den strukturelle farmakologi af klinisk kandidat SEP-363856 (en dobbelt 5HT_1A R- og TAAR1-agonist) og den selektive TAAR1-agonist RO5256390 bundet til TAAR1 blev undersøgt. Strukturel analyse og mutagenese eksperimenter afslørede, hvordan disse forbindelser interagerer med receptoren, og hvorfor de udviser forskellig selektivitet og affinitet.

For eksempel de fælles interaktioner, der styrer anerkendelsen af ​​SEP-363856 af TAAR1 eller 5-HT_1A R kan udgøre det strukturelle grundlag for polyfarmakologien i SEP-363856. RO5256390 har på den anden side yderligere interaktioner med TAAR1, hvilket giver selektivitet over 5-HT_1A på grund af sterisk hindring.

Denne undersøgelse giver den længe ventede struktur af en monoaminerg receptor målrettet af meth, og lægger dermed grundlaget for udviklingen af ​​nye afhængighedsbehandlinger og lægemidler til psykiatriske lidelser. De strukturelle elementer, der styrer TAAR1-genkendelse af meth og andre aminer, der er belyst i denne undersøgelse, vil gavne fremtidige farmakologiske undersøgelser og udviklingen af ​​næste generations lægemidler.

Flere oplysninger: Heng Liu et al., Genkendelse af metamfetamin og andre aminer af sporaminreceptor TAAR1, Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1

Journaloplysninger: Celle , Natur

Leveret af Chinese Academy of Sciences