Udforskning af det molekylære grundlag for, hvordan pradimicin A binder til viral N-glycan, en potentiel SARS-CoV-2-indgangshæmmer

Abstrakt:

Den igangværende COVID-19-pandemi forårsaget af SARS-CoV-2-virussen har skabt et presserende behov for effektive terapeutiske interventioner. Pradimicin A, et naturligt produkt isoleret fra Streptomyces, har vist lovende antiviral aktivitet mod forskellige indkapslede vira, herunder SARS-CoV-2, ved at målrette den virale N-glycan. Imidlertid forbliver de molekylære detaljer om, hvordan pradimicin A interagerer med N-glycanen og hæmmer viral indtræden, uklare. Vi udførte molekylær docking, molekylær dynamik-simuleringer og overfladeplasmonresonans (SPR) eksperimenter for at undersøge det molekylære grundlag for pradimicin A-binding til SARS-CoV-2 N-glycan. Vores resultater tyder på, at pradimicin A danner stabile komplekser med N-glycanen gennem hydrogenbinding, elektrostatiske interaktioner og hydrofobe kontakter. Især spiller 2,6-diaminoglucose- og 3,4,6-trihydroxyphenyldelene af pradimicin A afgørende roller i bindingen til N-glycanen. Derudover bekræftede SPR-eksperimenter den direkte interaktion mellem pradimicin A og N-glycanen. Samlet set giver vores undersøgelse indsigt i de molekylære mekanismer, der ligger til grund for pradimicin A's antivirale aktivitet og fremhæver dets potentiale som en førende forbindelse til udvikling af nye SARS-CoV-2-indgangshæmmere.