Nanopartikler til genterapi forbedres

(PhysOrg.com) -- For omkring fem år siden, Professor Janet Sawicki ved Lankenau Institute i Pennsylvania læste en artikel om nanopartikler udviklet af MIT's Robert Langer til genterapi, indsættelse af gener i levende celler til behandling af sygdom. Sawicki arbejdede på at behandle kræft i æggestokkene ved at levere - gennem vira - genet for difteri-toksinet, som dræber tumorceller.

"Jeg havde arbejdet med adenovira for at levere DNA, og jeg løb ind i nogle problemer med at bruge dem, ” siger Sawicki. "Problemet med vira er, at de kan producere et alvorligt immunrespons i værten, som kan være dødeligt."

Efter at have læst om nanopartiklerne, Sawicki sendte en e-mail med Langer, en MIT Institute Professor og kemiingeniør, at forespørge om at iværksætte et genterapiprojekt med nanopartiklerne. "Jeg troede, de ville være perfekte til det, jeg prøvede at gøre, ” husker hun. Det resulterende samarbejde har ført til en lovende potentiel behandling for kræft i æggestokkene, en af ​​de mest dødelige former for kræft. Den her sommer, de to laboratorier rapporterede, at den nanopartikel-leverede genterapi med succes undertrykte ovarietumorvækst hos mus.

Nanopartiklerne, lavet af biologisk nedbrydelige polymerer, tilbyde en chance for at overvinde en af ​​de største forhindringer for at realisere løftet om genterapi:De vira, der ofte bruges til at transportere gener ind i kroppen, kan bringe patienter i fare. Desuden, partiklerne, der er skabt i Langers laboratorium, konkurrerer nu med virussernes effektivitet til at levere deres DNA-nyttelast.

Flere test er nødvendige for at bekræfte partiklernes sikkerhed hos mennesker, men fordi de er syntetiske, der er mindre chance for, at de vil fremkalde en skadelig immunrespons, siger Daniel Andersen, en forsker i Langers laboratorium.

En kunstig virus

Der er næsten 1, 000 kliniske forsøg i gang i USA, der involverer genterapi, for sygdomme, herunder kræft, hjerte-kar-sygdomme og neurologiske lidelser. Imidlertid, ingen genterapibehandlinger er blevet godkendt i USA.

Virus, den mest almindeligt anvendte genleveringsvehikel, er et logisk valg, da vira er bygget til at injicere deres eget DNA i værtsceller. Men efter en gymnasieelevs død i 1999, der blev indskrevet i et genterapiforsøg ved University of Pennsylvania, nogle forskere skiftede deres fokus til ikke-virale bærere.

Anderson startede nanopartikelprojektet i Langers laboratorium for omkring 10 år siden, kort efter at have afsluttet sin ph.d. i bakteriel DNA-reparation. Selvom Anderson fandt sit specialeemne "videnskabeligt interessant, det havde ikke en følelse af umiddelbar effekt for mig. Jeg ville se, om jeg kunne komme tættere på medicin.” Han fik hjælp fra kemiker David Lynn, en postdoc i Langers laboratorium, nu professor ved University of Wisconsin, at bygge lange kæder af bionedbrydelige polymerer (store molekyler sammensat af gentagne underenheder) kendt som poly(beta-aminoestere).

Når disse syntetiske polymerer blandes med DNA, de samles spontant og danner nanopartikler. Polymer-DNA-komplekset kan virke som en kunstig virus, leverer funktionelt DNA, når det injiceres i eller nær det målrettede væv.

Der er uendelige mulige sekvenser for sådanne polymerer, og små variationer kan gøre en polymer mere eller mindre effektiv til at levere DNA. Anderson og andre i Langers laboratorium har udviklet en måde at automatisere både produktionen af ​​et stort antal partikler med små variationer og de screeningsteknikker, der bruges til at bestemme partiklernes effektivitet.

"I stedet for at forsøge at lave den perfekte polymer, vi tjener tusinder, siger Anderson. Det øger chancerne for, at forskerne rammer en nanopartikel, der gør, hvad de vil.

"Hvis du kan prøve en eller to ting hver sjette måned, det kan tage et stykke tid at finde noget, der virker. Men hvis du kan prøve titusindvis af ting, dine chancer for succes er meget større, og det gælder for ethvert sted, ” siger Langer.

Forbedring af effektiviteten

En ulempe ved ikke-virale vektorer er, at de ikke er så effektive som vira til at integrere deres DNA-nyttelast i målcellens genom, siger Leaf Huang, professor ved School of Pharmacy ved University of North Carolina. Imidlertid, i de sidste mange år, advances by Langer and others have improved that efficiency by several orders of magnitude.

“Non-viral vectors are now comparable to viral vectors, i nogle tilfælde, ” says Huang, whose research focuses on delivering genes surrounded by a fatty membrane. “They have come a long way compared to 10 years ago.”

Both viral and non-viral methods could eventually prove useful and safe, says gene therapy researcher Katherine High, who is part of a team that recently used viral gene therapy to restore some sight to children suffering from a congenital retinal disease.

“It’s been a slow road, ” says High, a professor at the University of Pennsylvania Medical School, but over the past 20 years scientists have made much progress in managing the safety issues posed by viral vectors.

The ovarian cancer treatment developed at MIT and the Lankenau Institute has been successful in animal studies but is not yet ready for clinical trials. Such trials could get under way in a year or two, says Anderson. I mellemtiden he and others in Langer’s lab are exploring other uses for their nanoparticles. Sidste måned, the researchers reported using the particles to boost stem cells’ ability to regenerate vascular tissue (such as blood vessels) by equipping them with genes that produce extra growth factors.

“We’ve had success with gene delivery using these nanoparticles, so we thought they might be a safer, temporary way to modify stem cells, ” says Anderson.

Leveret af Massachusetts Institute of Technology (nyheder:web)