Super-sizing et kræftlægemiddel minimerer bivirkninger

En af de første kemoterapi-lægemidler givet til patienter diagnosticeret med kræft - især lunge, ovarie- eller brystkræft - er cisplatin, en platinholdig forbindelse, der tygger tumorcellers DNA. Cisplatin gør et godt stykke arbejde med at dræbe disse tumorceller, men det kan også alvorligt skade nyrerne, som får høje doser cisplatin, fordi de filtrerer blodet.

Nu er et team af forskere ved Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology (HST) kommet med en ny måde at pakke cisplatin ind i nanopartikler, der er for store til at komme ind i nyrerne. Den nye forbindelse kunne skåne patienter for de sædvanlige bivirkninger og give læger mulighed for at administrere højere doser af lægemidlet, siger Shiladitya Sengupta, leder af forskergruppen.

"Vi kunne give så meget mere cisplatin, end det nu er muligt, " siger Sengupta, en adjunkt i HST. "Du kunne udslette tumoren ved at tæppebombe den."

Tumorer i mus behandlet med den nye cisplatin nanopartikel krympede til halvdelen af ​​størrelsen af ​​dem, der blev behandlet med traditionel cisplatin, med minimale bivirkninger. Resultaterne blev rapporteret i Proceedings of the National Academy of Sciences i juni.

Perler på en snor

Læger begyndte at bruge cisplatin til behandling af kræft i 1970'erne. Tidligt, læger erkendte, at det skadede nyrerne, og kræftforskere begyndte at lede efter alternativer. I de sidste par årtier, FDA har godkendt to mindre giftige derivater af cisplatin:carboplatin og oxaliplatin. Imidlertid, disse lægemidler dræber ikke tumorceller så vellykket som cisplatin.

Cisplatins effektivitet ligger i, hvor let det frigiver sit platinmolekyle, frigør det til at tværbinde DNA-strenge, forstyrre celledeling og tvinge cellen til at gennemgå selvmord. Carboplatin og oxaliplatin er mindre effektive (men mindre toksiske) end cisplatin, fordi de holder tættere på deres platinatomer.

Sengupta og hans kolleger tog en ny tilgang til at gøre cisplatin mere sikkert:at kæde cisplatin-molekyler sammen til en nanopartikel, der er for stor til at komme ind i nyrerne. (Det har vist sig, at nyrerne ikke kan absorbere partikler større end fem nanometer - omkring 1/10, 000. diameteren af ​​et menneskehår).

Hans team designede en polymer, der binder til cisplatin, at arrangere molekylerne som perler på en snor. Strengen snor sig derefter ind i en nanopartikel på omkring 100 nanometer lang - alt for stor til at passe ind i nyrerne. Imidlertid, partiklerne kan stadig nå tumorceller, fordi tumorer er omgivet af "utætte" blodkar, som har 500 nanometer porer.

Deres første nanopartikel viste sig mindre effektiv end cisplatin, så de tilpassede polymeren for at få den til at holde lidt mindre tæt til platin, og endte med et molekyle med en tumor-dræbende kraft svarende til cisplatins. Imidlertid, fordi dets bivirkninger er minimale, nanopartiklerne kan leveres i højere doser.

Daniela Dinulescu, en forfatter til papir- og patologiinstruktøren på Brigham and Women's Hospital i Boston, viste, at nanopartiklerne klarede sig bedre end cisplatin hos mus, der var udviklet til at udvikle kræft i æggestokkene. Forskerne viste også, at det er effektivt mod lunge- og brysttumorceller dyrket i laboratoriet. Når først tumorcellerne dør, immunsystemet fjerner platin fra kroppen.

Det er svært at udvikle og opnå godkendelse for nye platinbaserede forbindelser, siger Nicholas Farrell, professor i uorganisk kemi ved Virginia Commonwealth University, men han mener, at Senguptas nye nanopartikler er lovende. "Hvis det lykkes, tilgangen lover at opretholde status for cisplatin som et af de mest nyttige lægemidler, der er tilgængelige for klinikeren, " siger Farrell.

MIT-forskerne arbejder nu på nye varianter af nanopartiklerne, som ville være nemmere at fremstille. De lægger også planer om at teste nanopartiklerne i kliniske forsøg, som Sengupta håber vil komme i gang inden for de næste to år. Polymeren, der bruges til nanopartikelrygraden, ligner æblesyre, et naturligt produkt af cellulært stofskifte, så Sengupta er optimistisk om, at det vil vise sig sikkert hos mennesker.