Thioketal nanopartikler:Forskere udvikler oralt leveringssystem til behandling af inflammatoriske tarmsygdomme

(PhysOrg.com) - Forskere ved Georgia Institute of Technology og Emory University har udviklet en ny tilgang til at levere små bidder af genetisk materiale ind i kroppen for at forbedre behandlingen af ​​inflammatoriske tarmsygdomme. Levering af korte strenge af RNA i celler er blevet et populært forskningsområde på grund af dets potentielle terapeutiske anvendelser, men hvordan man leverer dem ind i målrettede celler i en levende organisme har været en hindring.

I 10. oktober forhånd online udgave af tidsskriftet Naturmaterialer, forskere beskriver, hvordan de indkapslede korte stykker RNA i konstruerede partikler kaldet thioketal nanopartikler og oralt leverede det genetiske materiale direkte til dyrenes betændte tarme. Forskningen blev sponsoreret af National Science Foundation og National Institutes of Health.

"De thioketal nanopartikler, vi har designet, er stabile i både syrer og baser og bryder kun op for at frigive RNA-stykkerne i nærvær af reaktive oxygenarter, som findes i og omkring betændt væv i mave-tarmkanalen hos personer med inflammatoriske tarmsygdomme, " sagde Niren Murthy, en lektor i Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering ved Georgia Tech og Emory University.

Dette arbejde blev udført i samarbejde med Emory University Division of Digestive Diseases professor Shanthi Sitaraman, lektor Didier Merlin og postdoc Guillaume Dalmasso.

Thioketal nanopartiklerne beskytter de små interfererende RNA'er (siRNA'er) fra det barske miljø i mave-tarmkanalen og målretter dem direkte mod det betændte tarmvæv. Denne lokaliserede tilgang er nødvendig, fordi siRNA'er kan forårsage store bivirkninger, hvis de injiceres systemisk.

I avisen, thioketal nanopartiklerne blev formuleret ud fra en ny polymer - poly-(1, 4-phenyleneacetone dimethylen thioketal) (PPADT) - og konstrueret til at have en diameter på cirka 600 nanometer for optimal oral levering.

For deres eksperimenter, forskerne brugte en musemodel for colitis ulcerosa - en invaliderende inflammatorisk tarmsygdom, hvor fordøjelseskanalen bliver betændt, forårsager alvorlig diarré og mavesmerter, der kan føre til livstruende komplikationer.

Forskerne administrerede oralt thioketale nanopartikler fyldt med siRNA, der hæmmer et inflammationsfremmende cytokin kaldet tumornekrosefaktor - alfa (TNF-α). Nanopartiklerne rejste direkte til musens koloner, hvor reaktive oxygenarter blev produceret i overskud og reducerede cytokinproduktionsniveauerne der.

Vævsprøver fra tyktarmen behandlet med siRNA leveret af disse thioketale nanopartikler udviste intakte epitel, veldefinerede fingerlignende "krypt" strukturer og lavere niveauer af inflammation - tegn på, at tyktarmen var beskyttet mod colitis ulcerosa.

"Da colitis ulcerosa er begrænset til tyktarmen, disse resultater bekræfter, at de siRNA-belastede thioketal nanopartikler forbliver stabile i ikke-betændte områder af mave-tarmkanalen, mens de målretter siRNA mod betændt tarmvæv, " forklarede avisens hovedforfatter Scott Wilson, en kandidatstuderende ved Georgia Tech School of Chemical &Biomolecular Engineering.

Papiret viste, at thioketal nanopartikler har de kemiske og fysiske egenskaber, der er nødvendige for at overvinde forhindringerne fra mave-tarmvæsker, tarmslimhinde og cellulære barrierer for at give terapi til betændt tarmvæv, han tilføjede.

Forskerne arbejder i øjeblikket på at øge nedbrydningshastigheden af ​​nanopartiklerne og forbedre deres reaktivitet med reaktive oxygenarter. Holdet planlægger også at gennemføre en biodistributionsundersøgelse for at detaljere, hvordan nanopartiklerne rejser gennem kroppen.

"Polymertoksicitet er noget, vi bliver nødt til at undersøge nærmere, men i løbet af denne undersøgelse opdagede vi, at thioketal nanopartikler fyldt med siRNA har en celletoksicitetsprofil svarende til nanopartikler formuleret fra det FDA-godkendte materiale poly(mælke-co-glykolsyre) (PLGA), " tilføjede Murthy.

I fremtiden, thioketale nanopartikler kan blive en væsentlig spiller i behandlingen af ​​adskillige mave-tarmsygdomme forbundet med tarmbetændelse, herunder mave-tarmkræft, inflammatoriske tarmsygdomme og virusinfektioner, ifølge Murthy.