Godt kolesterol nanopartikler søger og ødelægger kræftceller

High-density lipoprotein's trækker overskydende kolesterol til leveren til bortskaffelse, men ny forskning tyder på, at "godt kolesterol" også kan fungere som et særligt transportmiddel til ødelæggelse af kræft.

Syntetiske HDL nanopartikler fyldt med små interfererende RNA for at dæmpe kræftfremmende gener selektivt krympede eller ødelagte ovariecancertumorer hos mus, et forskerhold ledet af forskere fra The University of Texas MD Anderson Cancer Center og University of North Texas Health Science Center rapporterer i april -udgaven af Neoplasi .

"RNA-interferens har et stort terapeutisk potentiale, men at levere det til kræftceller har været problematisk, " sagde Anil Sood, M.D., undersøgelsens seniorforfatter og MD Andersons direktør for Ovarian Cancer Research og meddirektør for Center for RNA-interferens og ikke-kodende RNA hos MD Anderson. "Kombination af siRNA med HDL giver en effektiv måde at få disse molekyler til deres mål. Denne undersøgelse har flere vigtige konsekvenser for evnen til at bekæmpe visse kræftformer."

Sood og Andras Lacko, Ph.D., professor i molekylærbiologi og immunologi ved UNT Health Science Center, udviklede nanopartiklerne i fællesskab, som bygger på Lackos originale indsigt om HDL's potentiale for kræfttilførsel af lægemidler.

Det næste skridt er at forberede sig til kliniske forsøg med mennesker, sagde de to videnskabsmænd. "Hvis vi kan slå 70 ud, 80 eller 90 procent af tumorer uden lægemiddelakkumulering i normalt væv hos mus, det er sandsynligt, at mange kræftpatienter kan drage fordel af denne nye type behandling i det lange løb, " sagde Lacko.

Kun cancer- og leverceller udtrykker HDL-receptor

Tidligere undersøgelser har vist, at kræftceller tiltrækker og opfanger HDL ved at producere høje niveauer af dets receptor, SR-B1. Når kræftceller optager HDL, de vokser og formerer sig. Det eneste andet sted i kroppen, der laver SR-B1-receptoren, er leveren. Denne selektivitet for kræftceller beskytter normale, sunde celler fra bivirkninger.

Tidligere forsøg på at levere siRNA af lipsomer og andre nanopartikler er blevet hæmmet af toksicitet og andre bekymringer. De små stykker RNA, som regulerer gener på en meget målrettet måde, kan ikke bare injiceres, for eksempel.

"Hvis siRNA ikke er i en nanopartikel, det bliver nedbrudt og udskilt, før det kan være effektivt, "Sood sagde." HDL er fuldstændig biokompatibel og er en sikkerhedsforbedring i forhold til andre typer nanopartikler. "

Teamet udviklede en syntetisk version af HDL, kaldet rHDL, fordi den er mere stabil end den naturlige version.

Færre og mindre tumorer, mindre toksicitet

Brug af rHDL som leveringsmetode har også andre fordele. rHDL har ikke vist sig at forårsage immunologiske reaktioner, hjælper med at minimere potentielle bivirkninger, Lacko sagde, og det udviser længere tid i cirkulation end andre lægemiddelformuleringer eller lipoproteiner. Også, fordi SR-B1 kun findes i leveren, et rHDL-vehikel vil hjælpe med at blokere og behandle metastaser til det organ.

Forskere bekræftede først fordelingen af ​​SR-B1 og optagelsen af ​​rHDL-nanopartikler i mus injiceret med kræftceller. De fandt ud af, at siRNA blev fordelt jævnt i omkring 80 procent af en behandlet tumor. Som forventet, nanopartiklerne akkumuleret i leveren med minimal eller ingen levering til hjernen, hjerte, lunge, nyre eller milt. Sikkerhedsundersøgelser viste, at optagelse i leveren ikke forårsagede bivirkninger.

Ved at bruge siRNA skræddersyet til det individuelle gen, forskerne lukkede hver for sig generne STAT3 og FAK i forskellige typer behandlingsresistente æggestokkræfttumorer. STAT3 og FAK er vigtige for kræftvækst, progression og metastase; imidlertid, de spiller også vigtige roller i normalt væv, så målretningspræcision er afgørende.

Alene siRNA/rHDL-formuleringen reducerede størrelsen og antallet af tumorer med 60 til 80 procent. Kombinationer med kemoterapi forårsagede reduktioner over 90 procent.

Konventionelle tilgange til at målrette STAT3 har haft begrænset succes, Sood sagde. FAK, som er overudtrykt i kolorektal, bryst, æggestokkene, kræft i skjoldbruskkirtlen og prostata, er særligt aggressiv ved kræft i æggestokkene og en årsag til dens dårlige overlevelsesrate. Mens tidligere forsøg har målrettet FAK med liposomale nanopartikler eller små molekylehæmmere, disse metoder er ikke tumorspecifikke og er mere tilbøjelige til at skade normale celler, bemærkede forskerne.

Næste trin:Kliniske undersøgelser

"For at hjælpe med at fremskynde studiets fremskridt til en klinisk indstilling, vi har identificeret 12 gener som biomarkører for respons på STAT3-målrettet terapi, " sagde Sood. "Næste, Vi vil arbejde sammen med National Cancer Institute Nanoparticle Characterization Lab for at udvikle en formulering af HDL/siRNA -nanopartiklen til human brug. "