Forskere designer lægemiddeltransporter i nanostørrelse til at bekæmpe sygdom

Forskere, der søger at forbedre kræftbehandlinger, har skabt en lille lægemiddeltransporter, der maksimerer dens evne til at dæmpe skadelige gener ved at finde det, der svarer til en motorvej ind i en målcelle.

Transportøren, kaldet en nanobærer, er en lipid-baseret struktur, der indeholder et stykke RNA. Lipider er fede molekyler, der hjælper med at opretholde strukturen af ​​cellemembraner.

RNA-segmentet, der er indkapslet i bæreren, sætter en proces i gang for at dæmpe gener, gør generne ude af stand til at producere proteiner, der fører til sygdom eller andre sundhedsproblemer.

Selvom transportørens hovedkomponent ligner eksisterende og tidligere undersøgte transportører, Forskere fra Ohio State University har knyttet specifikke hjælpemolekyler til bærerens overflade, som deres forskning tyder på kan forbedre transportørens effektivitet.

Ved at finde de stier, der svarer til motorveje, vs. stier, der ligner langsommere lokale ruter, at komme ind i cellerne, bærerne bruger så mere tid i de dele af cellerne, hvor de kan opløses og deponere RNA-segmenterne. Disse segmenter, kaldet lille interfererende RNA eller siRNA, kan derefter dæmpe målgener i en længere periode.

Nylige undersøgelser tyder på, at den Ohio State-designede nanobærer giver mulighed for et seks gange fald i produktionen af ​​målproteiner sammenlignet med de gendæmpende effekter, der er et resultat af brugen af ​​tidligere testede transportører.

"Vi har designet en anden nanocarrier-formulering og demonstreret, at denne formulering kan påvirke den cellulære indgangsvej, hvilket igen påvirker, hvor længe siRNA'et er udsat for cellens hovedlegeme, " sagde Chenguang Zhou, en kandidatstuderende i farmaceutik ved Ohio State og hovedforfatter af undersøgelsen. "Mere af den eksponering er lig med bedre og længere gendæmpning."

Forskningen blev udvalgt til en 2011 American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Innovation in Biotechnology Award. Zhou blev inviteret til at præsentere arbejdet på den nylige AAPS National Biotechnology Conference.

SiRNA's rolle i celler er blevet etableret som en vigtig genreguleringsmekanisme, der har potentialet til at beskytte celler mod angribere, såsom vira, eller for at mindske aktiviteten af ​​onkogener, der forårsager kræft. Men det har været svært at udnytte siRNAs beskyttende egenskaber til terapeutiske formål, dels fordi siRNA er for stort og komplekst til at rejse gennem mave-tarmsystemet eller blodbanen. Det har også en negativ ladning, som de fleste cellemembraner, hvilket betyder, at medmindre det naturligt genereres inde i en celle, det kan ikke trænge ind i celler af sig selv.

Andre forskergrupper har udviklet lipidbaserede nanobærere. Nanobæreren, som Zhou og hans kolleger har designet, imidlertid, bruger en anden metode - den har en speciel forbindelse på overfladen, der hjælper den med at glide lettere ind i cellen.

I alle tilfælde, en syntetisk form for siRNA - en, der er specifikt relateret til et målgen - er fremstillet for at efterligne de RNA-stykker, der findes i naturen. siRNA'et indkapsles derefter inde i nanobæreren, som fungerer som en siRNA-leveringsanordning til målceller.

I eksperimenter i celler, der sammenligner virkningerne af traditionelle nanobærere og Zhou's bærer, kaldet et SPANosome, forskerne fandt ud af, at siRNA leveret af SPANosomet var omkring seks gange mere effektivt til at dæmpe målgenaktiviteten, end siRNA'et blev transporteret af traditionelle bærere. Ohio State-bæreren reducerede den tilhørende proteinproduktion med 95 procent, sammenlignet med en 70,6 procent reduktion i proteiner som følge af brugen af ​​den traditionelle bærer.

Forskerne gik derefter i gang med at finde ud af, hvorfor deres bærer var så effektiv.

De vidste, baseret på tidligere forskning, at udføre sin rolle, siRNA skal undslippe fra et rum inde i en celle for at maksimere dens eksponering for cellens hovedlegeme. Det skal også undgå en anden specifik del af cellen, hvor outsidere nedbrydes og falder fra hinanden. Hele denne proces kaldes farmakokinetik.

For at observere denne aktivitet, forskerne brugte sofistikerede fluorescerende billeddannelsesteknikker til at opdage, hvor effektivt siRNA'et var på forskellige tidspunkter, efter at det blev introduceret til celler via forskellige typer bærere. De fandt ud af, at fire timer efter introduktion til leverkræftceller, siRNA'et transporteret af SPANosomet havde 3,5 gange mere eksponering for cellelegemet end siRNA'et blev transporteret af mere traditionelle bærere.

"Vi så en korrelerende stigning på 3,5 gange mere gendæmpningsaktivitet, " sagde Zhou. "Grunden til, at du vil studere farmakokinetik, er fordi du vil finde eksponerings- og responsforholdet. Grunden til, at SPANosomet er mere effektivt, er, at det giver mulighed for øget eksponering af siRNA til hoveddelen af ​​cellen."

Fordi siRNA kan forekomme naturligt i hver celle, nanobærere, der bruges til at levere siRNA til terapeutiske formål, skal være designet, så de kun trænger ind i målceller, såsom tumorceller eller leverceller, at dæmpe specifikke gener relateret til sygdom. Forskerne brugte yderligere billeddannelsesteknikker til at spore, hvordan deres bærer finder sine målceller.

Og det var her, motorvejskonceptet kom i spil. Nanobærere har i det væsentlige tre mulige veje ind i cellen – to, der svarer til motorveje, og en, der minder mere om en langsommere, lokal rute. SPANosomet, på grund af dets design, bruger motorvejen til at komme ind i levercancerceller, reducerer dens chancer for at blive sendt til dele af cellen, hvor den vil blive brækket i stykker.

Zhou og kolleger samarbejder med forskere i medicinsk og bioteknologisk industri for yderligere at teste SPANosomet som et potentielt middel til at levere lægemidler til kræftbehandling, især ved leverkræft.