Normalisering af tumorblodkar forbedrer levering af kun de mindste nanomedicin

At kombinere to strategier, der er designet til at forbedre resultaterne af kræftbehandling - antiangiogenese -lægemidler og nanomedicin - er muligvis kun en succes, hvis de mindste nanomediciner bruges. En ny undersøgelse fra Massachusetts General Hospital (MGH) forskere, optræder i Naturnanoteknologi , konstaterer, at normalisering af blodkar inden for tumorer, hvilket forbedrer leveringen af ​​standard kemoterapilægemidler, kan blokere levering af større nanoterapimolekyler.

"Vi fandt ud af, at vaskulær normalisering kun øger levering af de mindste nanomediciner til kræftceller, "siger Vikash P. Chauhan, fra Steele Laboratory of Tumor Biology i MGH Radiation Oncology Department, hovedforfatter til rapporten. "Vi viste også, at de mindste nanomediciner i sagens natur er bedre end større nanomediciner ved penetrerende tumorer, tyder på, at mindre nanomediciner kan være ideelle til kræftbehandling. "

Tumorer skal generere deres egen blodforsyning for at fortsætte med at vokse, men skibe, der forsyner tumorer, har en tendens til at være uorganiserede, overdimensioneret og utæt. Dette forhindrer ikke kun levering af kemoterapilægemidler til celler, der ikke er tæt på tumorkar, men lækage af plasma ud af blodkar øger trykket i tumoren, yderligere reducere lægemidlers evne til at trænge ind i tumorer. Behandling med lægemidler, der hæmmer angiogenese - processen, hvorved nye skibe genereres - reducerer nogle af disse abnormiteter, en proces kaldet vaskulær normalisering, der har vist sig at forbedre behandlingen af ​​nogle kræftformer med standard kemoterapilægemidler.

Nanomediciner er faktisk designet til at udnytte tumorfartøjets abnormitet. Mens molekylerne i standard kemoterapimediciner er omkring et nanometer - en milliarddel af en meter - er nanomedicinmolekyler fra 10 til 100 gange større, for stor til at trænge ind i blodårernes porer i normale væv, men lille nok til at passere gennem de overdimensionerede porer i tumorkar. Da størrelsen af ​​nanomediciner bør holde dem ude af normale væv, de er ordineret til at reducere de negative bivirkninger af kemoterapi.

Den nuværende undersøgelse var designet til at undersøge, om brugen af ​​antiangiogenese -lægemidler til normalisering af tumorvaskulatur ville forbedre eller hæmme levering af nanomediciner til tumorceller. I undersøgelser med en musemodel af brystkræft, efterforskerne bekræftede først, at behandling med DC101, et antistof mod et molekyle, der er vigtigt for blodkarvækst, midlertidigt reduceret diameteren af ​​forstørrede tumorblodkar. De viste derefter, at denne vaskulære normalisering forbedrede penetration i tumorer af 12-nanometer partikler, men ikke af 60- eller 125-nanometer molekyler.

En matematisk model udarbejdet af MGH -teamet forudsagde, at mens de unormalt store porer i væggene i tumorblodkarene fører til øget tryk i tumoren, der forhindrer indtrængen af ​​lægemidler, reducering af porestørrelse ved behandling af antiangiogenese ville lindre intratumortryk, tillader indtræden af ​​de molekyler, der passer gennem de mindre porer. For at teste denne forudsigelse, de behandlede mus med implanterede brysttumorer enten med DC101 og Doxil, en 100-nanometer version af kemoterapilægemidlet doxorubicin, eller med DC101 og Abraxane, en 10-nanometer version af paclitaxel. Selvom behandling med begge kemoterapeutika forsinkede tumorvækst, vaskulær normalisering med DC101 forbedrede kun effektiviteten af ​​Abraxane og havde ingen effekt på Doxil -behandling.

"En række nanomedicin mod kræft er i øjeblikket i brug eller i kliniske forsøg, "siger Chauhan, som er kandidatstuderende ved Harvard School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). "Vores resultater tyder på, at kombination af mindre nanomediciner med antiangiogene terapier kan have en synergistisk effekt, og at mindre nanomediciner i sagens natur bør trænge ind i tumorer hurtigere end større nanomediciner, på grund af de fysiske principper, der styrer lægemiddelindtrængning. Selvom det ser ud til, at fremtidig udvikling af nanomediciner bør fokusere på at gøre dem små - omkring 12 nanometer i størrelse - er vi også nødt til at undersøge måder at forbedre leveringen af ​​de større nanomediciner, der i øjeblikket er i brug. "

"Antiangiogene midler ordineres til et stort antal kræftpatienter i kombination med konventionelle terapier, "forklarer Rakesh K. Jain, Ph.d., direktør for Steele Lab og senior og tilsvarende forfatter af Naturnanoteknologi rapport. "Vores undersøgelse giver retningslinjer for, hvordan man kombinerer de antiangiogene lægemidler med nanoterapeutika." Jain er kokprofessor i strålingsonkologi (tumorbiologi) ved Harvard Medical School.