Forskere undersøger strukturen i en nøgleregion af langtidsprotein -telomerase

Forskere fra Moscow State University (MSU), der arbejder med et internationalt team af forskere, har identificeret strukturen i en af ​​de centrale områder af telomerase-et såkaldt "cellulært udødelighed" ribonukleoprotein. Strukturelle og funktionelle undersøgelser af dette protein er vigtige for udviklingen af ​​potentielle lægemidler mod kræft. Resultaterne af undersøgelsen er blevet offentliggjort i Nucleic Acids Research .

Hver celle gennemgår en DNA -replikationsproces før division. Dette er en præcis, finjusteret proces styret af det koordinerede arbejde med et sofistikeret enzymatisk maskineri. Imidlertid, på grund af kopieringsprocessens art, terminalerne af DNA -molekyler efterlades ukopierede, og DNA bliver kortere for hver replikation. Imidlertid, ingen vigtige data går tabt i processen, da terminalerne af DNA -molekyler (telomerer) består af tusinder af små, gentagne regioner, der ikke bærer arvelig information. Når reserven af ​​telomerrepetitioner er opbrugt, cellen ophører med at dele sig, og til sidst, det kan dø. Forskere mener, at dette er mekanismen for cellulær ældning, som er nødvendig for fornyelse af celler og væv i kroppen.

Men hvordan klarer "udødelige" stammer og stamceller, der giver liv til et stort antal afkom, dette? Det er her enzymet telomerase spiller ind. Det kan genoprette telomere terminaler af kromosomer og derfor kompensere for deres forkortelse under mitose. Telomeraseproteinkatalytisk underenhed arbejder sammen med RNA -molekylet, og dets korte fragment bruges som en skabelon til at syntetisere telomere gentagelser. MSU-baserede forskere opdagede strukturen af ​​telomerase-fragmentet, der er ansvarlig for denne proces.

"Vores arbejde er rettet mod den strukturelle karakterisering af telomerase -komplekset. I en levende celle, den indeholder en katalytisk underenhed, et RNA -molekyle, et segment af telomert DNA, og flere hjælpekomponenter. Anomalt lav aktivitet af telomerase forårsaget af genetik kan resultere i alvorlige patogene tilstande (telomeropati), mens dens unormale aktivering er årsagen til den cellulære "udødelighed" af de mest kendte kræftformer. Information om telomerasestrukturen og forholdet mellem dets komponenter er nødvendig for at forstå funktionen og reguleringen af ​​dette enzym, og i fremtiden, til styret kontrol med dens aktivitet, "sagde Elena Rodina, adjunkt ved Institut for Kemi af Naturprodukter, Det kemiske fakultet, MSU.

Arbejde med termotolerant gær, en model eukaryot organisme, forskerne bestemte strukturen for et af de store domæner i den telomerase katalytiske underenhed (det såkaldte TEN-domæne) og bestemte hvilke dele af det, der er ansvarlige for enzymets interaktion med RNA-molekylet og det syntetiserede DNA. Baseret på de opnåede eksperimentelle data, forskerne konstruerede en teoretisk model af den katalytiske kerne af telomerase.

Enzymets aktivitet kan beskrives på en forenklet måde:Telomerase kan repræsenteres som en molekylær maskine, der indeholder et RNA -molekyle. Denne maskine, ved hjælp af en skabelondel af RNA, binder sig til enden af ​​en lang kæde af DNA, og syntetiserer et fragment af en ny DNA -kæde langs det resterende skabelonfragment. Efter det, telomerasemaskinen skal flytte til den nyligt syntetiserede ende af DNA'et for at fortsætte med at opbygge kæden. Forskerne antager, at TEN-domænet tillader telomerase at syntetisere DNA-fragmenter af strengt defineret længde, hvorefter RNA -skabelonen skal løsnes fra DNA -strengen for at bevæge sig tættere på dens kant. Dermed, TEN -domænet letter enzymets bevægelse til opbygning af en ny region, dvs. det næste telomere fragment, og sådan gentages syntesecyklussen.

Ud over, forskerne identificerede den strukturelle kerne af TEN -domænet, der forblev uændret i en række forskellige organismer, trods alle de evolutionære omskifteligheder, hvilket angiver denne kernes vigtige rolle i enzymets funktion. Teamet afslørede også de elementer, der er specifikke for forskellige grupper af organismer, som interagerer med egne proteiner af individuelt telomerasekompleks.

"De indhentede data bringer os tættere på en forståelse af strukturen, funktion og regulering af telomerase. I fremtiden, denne viden kan bruges til at skabe lægemidler, der har til formål at regulere telomeraseaktivitet - enten for at øge den (f.eks. for at øge cellens levetid i biomaterialer til transplantation) eller reducere (f.eks. for udødelige kræftceller at miste deres udødelighed), "slutter Elena Rodina.