Mål:Lægemiddelresistente bakterier

I løbet af de sidste mange årtier, Forskere har stået over for udfordringer med at udvikle nye antibiotika, selvom bakterier er blevet mere og mere resistente over for eksisterende lægemidler. En strategi, der kan bekæmpe en sådan resistens, ville være at overvælde bakteriens forsvar ved at bruge meget målrettede nanopartikler til at levere store doser af eksisterende antibiotika.

I et skridt mod det mål, forskere ved MIT og Brigham and Women's Hospital har udviklet en nanopartikel designet til at undvige immunsystemet og komme ind på infektionssteder, udløs derefter et fokuseret antibiotikaangreb.

Denne tilgang ville afbøde bivirkningerne af nogle antibiotika og beskytte de gavnlige bakterier, der normalt lever inde i vores kroppe, siger Aleks Radovic-Moreno, en MIT kandidatstuderende og hovedforfatter til et papir, der beskriver partiklerne i tidsskriftet ACS Nano.

Institutprofessor Robert Langer fra MIT og Omid Farokzhad, direktør for Laboratory of Nanomedicine and Biomaterials på Brigham and Women's Hospital, er ledende forfattere af papiret. Timothy Lu, en assisterende professor i elektroteknik og datalogi, og MIT-studerende Vlad Puscasu og Christopher Yoon bidrog også til forskningen.

Regler for tiltrækning

Holdet skabte de nye nanopartikler fra en polymer dækket med polyethylenglycol (PEG), som almindeligvis bruges til lægemiddellevering, fordi det er ugiftigt og kan hjælpe nanopartikler med at rejse gennem blodbanen ved at undgå påvisning af immunsystemet.

Deres næste skridt var at inducere partiklerne til specifikt at målrette bakterier. Forskere har tidligere forsøgt at målrette partikler mod bakterier ved at give dem en positiv ladning, som tiltrækker dem til bakteriers negativt ladede cellevægge. Imidlertid, immunsystemet har en tendens til at fjerne positivt ladede nanopartikler fra kroppen, før de kan støde på bakterier.

For at overvinde dette, forskerne designet antibiotika-bærende nanopartikler, der kan ændre deres ladning afhængigt af deres miljø. Mens de cirkulerer i blodbanen, partiklerne har en svag negativ ladning. Imidlertid, når de støder på et infektionssted, partiklerne får en positiv ladning, giver dem mulighed for at binde sig tæt til bakterier og frigive deres lægemiddellast.

Denne switch er fremkaldt af det let sure miljø omkring bakterier. Infektionssteder kan være lidt surere end normalt kropsvæv, hvis sygdomsfremkaldende bakterier formerer sig hurtigt, iltfattige. Mangel på ilt udløser en ændring i bakteriel metabolisme, får dem til at producere organiske syrer. Kroppens immunceller bidrager også:Celler kaldet neutrofiler producerer syrer, når de forsøger at forbruge bakterierne.

Lige under det ydre PEG-lag, nanopartiklerne indeholder et pH-følsomt lag lavet af lange kæder af aminosyren histidin. Når pH falder fra 7 til 6 - hvilket repræsenterer en stigning i surhedsgraden - har polyhistidinmolekylet en tendens til at få protoner, giver molekylet en positiv ladning.

Overvældende kraft

Når nanopartiklerne binder sig til bakterier, de begynder at frigive deres stoffer, som er indlejret i partiklens kerne. I dette studie, forskerne designet partiklerne til at levere vancomycin, bruges til behandling af lægemiddelresistente infektioner, men partiklerne kunne modificeres til at levere andre antibiotika eller kombinationer af lægemidler.

Mange antibiotika mister deres effektivitet, når surhedsgraden stiger, men forskerne fandt ud af, at antibiotika båret af nanopartikler beholdt deres styrke bedre end traditionelle antibiotika i et surt miljø.

Den nuværende version af nanopartiklerne frigiver sin lægemiddellast over en til to dage. "Du vil ikke bare have et kort udbrud af stof, fordi bakterier kan komme sig, når stoffet er væk. Du vil have en forlænget frigivelse af medicin, så bakterier konstant bliver ramt med store mængder medicin, indtil de er blevet udryddet, ” siger Radovic-Moreno.

Unge Jik Kwon, lektor i kemiteknik og materialevidenskab ved University of California i Irvine, siger, at de nye nanopartikler er veldesignede og kan have stor potentiel indvirkning på behandling af infektionssygdomme, især i udviklingslande. "Det meste nanoteknologi har været målrettet mod levering af kræftlægemidler eller billeddannelse; ikke mange mennesker har vist interesse for at bruge en nanoteknologisk tilgang til infektionssygdomme, " siger Kwon, som ikke var en del af forskerholdet.

Selvom der er behov for yderligere udvikling, forskerne håber, at de høje doser leveret af deres partikler i sidste ende kan hjælpe med at overvinde bakteriel resistens. "Når bakterier er lægemiddelresistente, det betyder ikke, at de holder op med at svare, det betyder, at de reagerer, men kun ved højere koncentrationer. Og grunden til at du ikke kan opnå disse klinisk, er fordi antibiotika nogle gange er giftige, eller de bliver ikke på det infektionssted længe nok, ” siger Radovic-Moreno.

En mulig udfordring:Der er også negativt ladede vævsceller og proteiner på infektionssteder, som kan konkurrere med bakterier i at binde sig til nanopartikler og potentielt blokere dem fra at binde sig til bakterier. Forskerne studerer, hvor meget dette kan begrænse effektiviteten af ​​deres nanopartikellevering. De udfører også undersøgelser på dyr for at afgøre, om partiklerne vil forblive pH-følsomme i kroppen og cirkulere længe nok til at nå deres mål.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.