Forskere opdager en ny mekanisme, der regulerer plan cellepolaritet

Plan celle polaritet (PCP), en proces, hvor epitelvævet polariseres inden i epitelets plan, spiller en vigtig rolle i udvikling og organfunktion. Defekter i PCP er forbundet med en række menneskelige sygdomme, herunder cancermetastaser, neurologiske lidelser, skeletdysplasier og medfødt hjertesygdom. Etableringen af ​​PCP reguleres af et evolutionært konserveret sæt signalproteiner. Efter deres syntese, mange af disse PCP-proteiner leveres langs den sekretoriske transportvej til celleoverfladen, hvor de udfører deres fysiologiske funktioner. Imidlertid, de molekylære mekanismer, der regulerer PCP-proteintransport, forbliver stort set uklare.

I den sekretoriske transportvej, nysyntetiserede transmembrane PCP-proteiner translokeres først til en intracellulær organel kaldet det endoplasmatiske reticulum (ER), hvor de foldes og modificeres. Disse proteiner pakkes derefter i transportvesikler medieret af COPII-maskineriet. Disse transportvesikler fungerer som køretøjer til at levere deres fragtproteiner til den næste station, Golgi-apparatet, på vej til celleoverfladen. Film 1 demonstrerer overflade levering af nyligt syntetiserede epidermale vækstfaktorer receptor (EGFR) i denne vej.

Prof Guo og hans samarbejdspartnere opdagede, at et polybasisk motiv placeret på Frizzled-6 interagerer direkte med E62- og E63-resterne på en vigtig komponent i COPII-maskineriet, Sar1A. Denne nye proteininteraktion er afgørende for eksport af Frizzled-6 ud af ER, det første skridt i den sekretoriske transportvej. Ud over, undersøgelsen indikerer, at associationen af ​​et andet PCP -protein, CELSR1, med Frizzled-6 er vigtigt, muliggør effektiv Frizzled-6 levering til celleoverfladen, tilvejebringelse af en kvalitetskontrolmekanisme, der sikrer passende støkiometri af disse to PCP-proteiner ved celleoverfladen.

Disse undersøgelser afslører ny indsigt i det molekylære maskineri, der regulerer ER-eksport af Frizzled-6. Aktivering af PCP-vejen spiller vigtige roller i cancermetastaser. I øjeblikket, der er ingen effektiv terapeutisk strategi til specifikt at nedregulere PCP-vejen. PCP-proteiner skal være placeret på celleoverfladen for at regulere PCP. Prof Guos undersøgelse giver vigtig information til at guide det rationelle design af inhibitorer til at blokere SAR1A/Frizzled-6 interaktion for at hæmme overfladeleveringsprocessen, tilbyder en ny terapeutisk strategi til at nedregulere PCP-signalering til kræftbehandling.

Resultaterne blev for nylig offentliggjort i et videnskabeligt tidsskrift Journal of Biological Chemistry .