Ny nanopartikel leverer kraftige RNA-interferenslægemidler

At dæmpe gener, der ikke fungerer, er en vigtig tilgang til behandling af sygdomme som kræft og hjertesygdomme. En effektiv tilgang er at levere lægemidler fremstillet af små molekyler af ribonukleinsyre, eller RNA, som bruges til at hæmme genekspression. Stofferne, i det væsentlige, efterligne en naturlig proces kaldet RNA-interferens.

I et nyt papir, der i dag vises online i tidsskriftet, ACS Medicinal Chemistry Letters , forskere ved Sanford-Burnham Medical Research Institute har udviklet nanopartikler, der ser ud til at løse en stor udfordring med at levere RNA-molekylerne, kaldet lille interfererende RNA, eller siRNA, til cellerne, hvor de er nødvendige. Ved at syntetisere en nanopartikel, der kun frigiver sin siRNA-last, efter at den kommer ind i målrettede celler, Dr. Tariq M. Rana og kolleger viste i mus, at de kunne levere lægemidler, der gjorde de gener, de ønskede, tavse.

"Vores undersøgelse beskriver en strategi til at reducere toksiske virkninger af nanopartikler, og levere en last til sit mål, " sagde Dr. Rana, hvis papir, "In vivo levering af RNAi ved hjælp af reducerbare interfererende nanopartikler (iNOP'er), " inkluderede også bidrag fra forskere ved University of Massachusetts Medical School og University of California i San Diego. "Vi har fundet en måde at frigive siRNA-forbindelserne, så det kan være mere effektivt, hvor det er nødvendigt, " sagde Dr. Rana.

I deres eksperiment, holdet syntetiserede, hvad de kalder interfererende nanopartikler, eller iNOP'er, lavet af gentagne forgrenede molekyler af en lille naturlig polymer kaldet poly-L-lysin. iNOP'erne var specielt designet med positivt ladede rester forbundet med disulfidbindinger, og disse iNOPS samles til et kompleks med negativt ladede siRNA-molekyler. Det er bindingerne, der sikrer, at siRNA-molekylerne forbliver med nanopartiklerne, navngivet iNOP-7DS. Imidlertid, en gang inde i målrettede celler, en naturligt forekommende og rigelig antioxidant kaldet glutathion bryder bindingen, frigivelse af siRNA-molekylerne. I deres eksperiment, Dr. Rana og kolleger viste i laboratoriet, at iNOP-7DS kan reduceres – dvs. disulfidbindingerne, der holder siRNA-molekylerne, kan brydes.

De viste derefter, at iNOP-7DS kan leveres effektivt inde i dyrkede murine leverceller, hvor siRNA-molekylerne gjorde et gen kaldet ApoB til tavshed. Dette gen har været notorisk svært at regulere i leverceller med lægemidler med små molekyler; høje niveauer af det protein, som ApoB koder for, kan føre til plaques, der forårsager karsygdomme.

Dr. Ranas laboratorium viste yderligere i test, at deres nanopartikel forblev stabil i serum, tyder på, at det ikke nedbrydes i blodbanen. Endelig, forskerne viste i test med mus, at deres nanopartikel iNOP-7DS kan leveres effektivt til leveren, milt, og lunge; og det undertrykte niveauet af messenger-RNA involveret i ekspressionen af ​​ApoB-genet. I deres in vivo eksperiment, de fandt ud af, at ekstremt små doser af siRNA var effektive.

Det næste skridt, Dr. Rana sagde, er at øge effektiviteten af ​​iNOP-7DS i andre in vivo eksperimenter. "Vi vil gerne målrette ikke kun ApoB, men også kræftfremkaldende gener og i andre væv. Det er det næste mål." Ved at samle det naturligt forekommende fænomen RNA-interferens, forskere er ved at udvikle nye måder at dæmpe vildfarne genekspression involveret i sygdomme. Nanopartiklerne udviklet af Dr. Rana og kolleger tilbyder en potentiel ny strategi til at levere denne kraftfulde terapeutiske tilgang.