Nanosensorer kan hjælpe lægemiddelfremstillingen

MIT kemiske ingeniører har opdaget, at arrays af milliarder af nanoskala sensorer har unikke egenskaber, der kan hjælpe farmaceutiske virksomheder med at producere lægemidler - især dem, der er baseret på antistoffer - mere sikkert og effektivt.

Ved at bruge disse sensorer, forskerne var i stand til at karakterisere variationer i bindingsstyrken af ​​antistoflægemidler, som holder løfte for behandling af kræft og andre sygdomme. De brugte også sensorerne til at overvåge strukturen af ​​antistofmolekyler, herunder om de indeholder en kæde af sukkerarter, der forstyrrer korrekt funktion.

"Dette kunne hjælpe medicinalvirksomheder med at finde ud af, hvorfor visse lægemiddelformuleringer virker bedre end andre, og kan hjælpe med at forbedre deres effektivitet, " siger Michael Strano, en MIT-professor i kemiteknik og seniorforfatter til et nyligt papir, der beskriver sensorerne i tidsskriftet ACS Nano .

Holdet demonstrerede også, hvordan nanosensor-arrays kunne bruges til at bestemme, hvilke celler i en population af gensplejsede, lægemiddelproducerende celler er de mest produktive eller ønskværdige, siger Strano.

Hovedforfatter af papiret er Nigel Reuel, en kandidatstuderende i Stranos laboratorium. MIT-fakultetsmedlemmernes laboratorier Krystyn Van Vliet, Christopher Love og Dane Wittrup bidrog også, sammen med videnskabsmænd fra Novartis.

Test af lægemiddelstyrke

Strano og andre videnskabsmænd har tidligere vist, at bittesmå, nanometer-størrelse sensorer, såsom kulstof nanorør, tilbyde en effektiv måde at opdage små mængder af et stof. Carbon nanorør er 50, 000 gange tyndere end et menneskehår, og de kan binde sig til proteiner, der genkender et specifikt målmolekyle. Når målet er til stede, det ændrer det fluorescerende signal produceret af nanorøret på en måde, som forskerne kan opdage.

Nogle forskere forsøger at udnytte store rækker af nanosensorer, såsom kulstofnanorør eller halvledende nanotråde, hver tilpasset til et andet målmolekyle, at opdage mange forskellige mål på én gang. I den nye undersøgelse, Strano og hans kolleger ønskede at udforske unikke egenskaber, der opstår fra store rækker af sensorer, der alle registrerer det samme.

Den første funktion, de opdagede, gennem matematisk modellering og eksperimenter, er, at ensartede arrays kan måle fordelingen i bindingsstyrke af komplekse proteiner såsom antistoffer. Antistoffer er naturligt forekommende molekyler, der spiller en nøglerolle i kroppens evne til at genkende og forsvare sig mod fremmede angribere. I de seneste år, forskere har udviklet antistoffer til behandling af sygdomme, især kræft. Når disse antistoffer binder til proteiner fundet på kræftceller, de stimulerer kroppens eget immunsystem til at angribe tumoren.

For at antistoflægemidler skal være effektive, de skal binde deres mål stærkt. Imidlertid, fremstillingsprocessen, som er afhængig af ikke-menneskelige, konstruerede celler, genererer ikke altid konsekvente, ensartet bindende partier af antistoffer.

I øjeblikket, medicinalfirmaer bruger tidskrævende og dyre analytiske processer til at teste hver batch og sikre, at den lever op til de regulatoriske standarder for effektivitet. Imidlertid, den nye MIT-sensor kunne gøre denne proces meget hurtigere, giver forskere mulighed for ikke kun at overvåge og kontrollere produktionen bedre, men også at finjustere fremstillingsprocessen for at generere et mere ensartet produkt.

"Du kunne bruge teknologien til at afvise batcher, men ideelt set vil du gerne bruge det i din opstrøms procesudvikling for bedre at definere kulturbetingelser, så ville du ikke producere falske partier, " siger Reuel.

Måling af svage interaktioner

Et andet nyttigt træk ved sådanne sensorer er deres evne til at måle meget svage bindingsinteraktioner, som også kunne hjælpe med fremstilling af antistoflægemidler.

Antistoffer er normalt belagt med lange sukkerkæder gennem en proces kaldet glykosylering. Disse sukkerkæder er nødvendige for at stofferne er effektive, men de er ekstremt svære at opdage, fordi de interagerer så svagt med andre molekyler. Lægemiddelproducerende organismer, der syntetiserer antistoffer, er også programmeret til at tilføje sukkerkæder, men processen er svær at kontrollere og er stærkt påvirket af cellernes miljøforhold, inklusive temperatur og surhedsgrad.

Uden den passende glykosylering, antistoffer leveret til en patient kan fremkalde et uønsket immunrespons eller blive ødelagt af kroppens celler, gør dem ubrugelige.

"Dette har været et problem for både medicinalvirksomheder og forskere, forsøger at måle glykosylerede proteiner ved at genkende kulhydratkæden, ", siger Strano. "Hvad en nanosensor-array kan gøre, er i høj grad at udvide antallet af muligheder for at opdage sjældne bindingsbegivenheder. Du kan måle, hvad du ellers ikke ville være i stand til at kvantificere med en enkelt, større sensor med samme følsomhed."

Dette værktøj kan hjælpe forskere med at bestemme de optimale betingelser for, at den korrekte grad af glykosylering kan forekomme, gør det lettere at konsekvent producere effektive lægemidler.

Kortlægning af produktion

Den tredje egenskab, som forskerne opdagede, er evnen til at kortlægge produktionen af ​​et molekyle af interesse. "En af de ting, du gerne vil gøre, er at finde stammer af bestemte organismer, der producerer det terapeutiske middel, du ønsker, " siger Strano. "Der er mange måder at gøre dette på, men ingen af ​​dem er nemme."

MIT-holdet fandt ud af, at ved at dyrke cellerne på en overflade belagt med en række nanometer-store sensorer, de kunne opdage placeringen af ​​de mest produktive celler. I dette studie, de ledte efter et antistof produceret af konstruerede humane embryonale nyreceller, men systemet kunne også skræddersyes til andre proteiner og organismer.

Når først de mest produktive celler er identificeret, videnskabsmænd leder efter gener, der adskiller disse celler fra de mindre produktive og udvikler en ny stamme, der er yderst produktiv, siger Strano.

Potentielle applikationer såsom overvågning af lægemiddelproducerende celler er det, der gør den nye teknologi spændende, siger Lara Mahal, en lektor i kemi ved New York University, som ikke var en del af forskerholdet.

"Det er potentielt meget kraftfuldt som en måde at udvælge kolonier på, " Mahal siger. "Produktion er noget, som folk er meget interesserede i at overvåge. Du kan få alle disse celler til at vokse i det samme miljø, alligevel viser de ikke den samme adfærd."

Forskerne har bygget en prototype i mappestørrelse af deres sensor, som de planlægger at teste med Novartis, som finansierede forskningen sammen med National Science Foundation.

"Carbon nanorør koblet til proteinbindende enheder er interessante for flere områder af bio-fremstilling, da de tilbyder et stort potentiale for online overvågning af produktniveauer og kvalitet. Vores samarbejde har vist, at kulstof nanorør-baserede fluorescerende sensorer er anvendelige til sådanne formål, og jeg er ivrig efter at følge denne teknologis modning, siger Ramon Wahl, en forfatter til papiret og en ledende videnskabsmand ved Novartis.

Artiklen har titlen "Emergent Properties of Nanosensor Arrays:Applications for Monitoring IgG Affinity Distributions, Svagt affineret hypermannosylering, og Colony Selection for Biomanufacturing."

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.