Verdens mindste medicinskabe kunne fastgøres til kræftceller til langtidsbehandling

Som om det ikke var slemt nok at være syg, der er også frygt for hyppige injektioner, bivirkninger og overdosering af din medicin. Nu er et team af forskere fra Københavns Universitet, Institut for Kemi, Nanoscience center og Institut Laue-Langevin (ILL), har vist, at reservoirer af antivirale lægemidler kunne fremstilles til at binde specifikt til inficeret væv såsom cancerceller til langsom koncentreret levering af lægemiddelbehandlinger.

Den nye forskning er offentliggjort i ACS makrobogstaver . Fundene, fra Dr. Marité Cárdenas (København) og Dr. Richard Campbell og Dr. Erik Watkins (ILL), kom som et resultat af neutronreflektometriundersøgelser ved verdens førende neutronkilde i Grenoble, Frankrig. De kunne give en måde at reducere doser og hyppigheden af ​​injektioner givet til patienter, der gennemgår en bred vifte af behandlinger, samt minimere bivirkninger ved overdosering.

Fastgørelsen af ​​reservoirer af terapeutiske lægemidler til cellemembraner for langsom diffusion og kontinuerlig levering inde i cellerne er et hovedmål i lægemiddel-F&U. En lovende kandidat til at pakke og bære sådanne blandinger af lægemidler er en gruppe af selvsamlede flydende krystallinske partikler. Sammensat af fede molekyler kendt som fosfolipider og trælignende makromolekyler kaldet dendrimerer, som har mange grene, partiklerne dannes spontant og har kapacitet til at opsuge og transportere store mængder lægemiddelmolekyler til langvarig diffusion. De er også kendt for deres evne til at binde sig til cellulære membraner.

De første behandlinger med sådanne partikler er tæt på markedet gennem produkter, der indeholder en lignende formulering kaldet Cubosomes (kubisk fase nanopartikler). Udviklet og kommercialiseret af den svenske start-up Camarus Ab, dens FluidCrystal nanopartikler lover måneders medicinlevering fra en enkelt injektion og muligheden for at justere leveringen til intervaller på alt fra dagligt til én gang om måneden. Imidlertid, et nøglekrav for optimal anvendelse af disse formuleringer er en detaljeret forståelse af, hvordan de interagerer med cellulære membraner.

Dette var fokus for arbejdet, der involverede et samarbejde mellem Dr. Marité Cárdenas (København) og Dr. Richard Campbell og Dr. Erik Watkins (ILL). I dette eksperiment brugte holdet neutroner til at analysere interaktionen mellem de flydende krystallinske partikler med en modelcellemembran, mens de varierede to parametre:

• Tyngdekraft – for at se, hvordan interaktionen ændrede sig, hvis aggregaterne angreb cellemembranen nedefra i modsætning til ovenfra
• Elektrostatik – hvordan balancen mellem de kontrasterende positive og negative ladninger af aggregatet og membranen påvirker interaktionen

Holdet brugte en teknik kendt som neutronreflektometri, hvorved stråler af neutroner skummes af en overflade, og den målte reflektivitet bruges til at udlede detaljerede oplysninger om overfladen, inklusive tykkelsen, detaljeret struktur og sammensætning af eventuelle lag under. Disse eksperimenter blev udført på FIGARO-instrumentet på ILL i Grenoble, som tilbyder unikke refleksion op vs. ned-tilstande, der gjorde det muligt for holdet at undersøge top- og bundfladen, vekslende prøverne på to timers basis i løbet af en prøveudtagningsperiode på 30 timer.

Interaktionen af ​​de flydende krystallinske partikler med membranen blev vist at være drevet af ladningen på modecellevæggen. Subtile ændringer i mængden af ​​negativ ladning på membranvæggen tilskyndede de trælignende dendrimer-molekyler til at trænge igennem ved at lade resten af ​​molekylet binde sig til overfladen, danner et vedhæftet reservoir. Følsomheden af ​​interaktionen over for små ændringer i ladningen tyder på, at simple justeringer af andelen af ​​ladede lipider og makromolekyler kunne optimere denne proces. I fremtiden kan denne egenskab også give en mekanisme til at fokusere behandlingen på målrettede celler, såsom dem, der er inficeret med cancer, som menes at have en mere negativ ladningstæthed end raske celler.

Med hensyn til gravitationspåvirkninger viste analysen også, at aggregaterne fortrinsvis interagerede med membraner, når de var placeret over prøven. Lignende virkninger forårsaget af opløsningernes forskellige tæthed og opdrift udnyttes allerede i nogle mavebehandlinger, og forskerne vil opfordre til fremtidige undersøgelser af, hvordan gravitationseffekter kan bruges til at optimere disse interaktioner til lægemiddellevering.

"Kræftceller har en ubalance, der giver dem en anden molekylær sammensætning og overordnede andre fysiske egenskaber end normale raske celler", forklarer Dr. Cardenas. "Selvom alle celler er negative, kræftceller har en tendens til at være mere negativt ladede end raske på grund af en anden sammensætning af fedtmolekyler på deres overflade. Dette er en egenskab, som vi mener kan udnyttes i fremtidig forskning i leveringsmekanismer, der involverer vedhæftning af lamellære flydende krystallinske partikler. Vores næste skridt er at indføre selve lægemidlet i reservoirerne og sikre, at det kan bevæge sig hen over membranen. Dette arbejde baner vejen for celletests og kliniske forsøg i fremtiden ved at udnytte vores metodologi."

"Selvfølgelig er det ikke nyt, at partikler i formuleringer kan synke eller flyde, men sådanne dramatisk forskellige specifikke interaktioner af disse nanobærere med modelmembraner af forskellige orienteringer overraskede os fuldstændig," sagde Dr. Campbell. "Meget små prøvevolumener bruges ofte i biomedicinske undersøgelser, så virkningerne af faseadskillelse kan ikke ses. Vores resultater tyder på, at laboratorieforskere muligvis skal revurdere den måde, hvorpå de undersøger effektiviteten af ​​nyudviklede formuleringer for at tage højde for stærke gravitationseffekter."

Dr. Watkins kommenterede yderligere:"Denne undersøgelse er en perfekt illustration af FIGAROs unikke evne til at tage data fra oven og under horisontale grænseflader i det samme eksperiment. Ikke kun er neutroner unikt følsomme over for de lettere grundstoffer, der findes i organisk kemi, men evnen til at tage alle dataene på én gang in situ uden at forstyrre prøven er vitale. Disse biologiske prøver ændrer sig altid subtilitet i løbet af den tid, du analyserer dem, så det er vigtigt, at du kan tage disse data så hurtigt som muligt."