Kasse med to låse leverer kræftbehandling

Forskere fra Rice University har designet en afstemmelig virus, der fungerer som en pengeskab. Det kræver to nøgler at åbne det og frigive dets terapeutiske last.

Rice lab af bioingeniør Junghae Suh har udviklet en adeno-associeret virus (AAV), der kun låser op i nærvær af to udvalgte proteaser, enzymer, der skærer andre proteiner til bortskaffelse. Fordi visse proteaser er forhøjede på tumorsteder, vira kan designes til at målrette og ødelægge kræftcellerne.

Værket vises online i denne uge i American Chemical Society journal ACS Nano .

AAV'er er temmelig godartede og er blevet genstand for intens undersøgelse som leveringskøretøjer til genterapier. Forskere forsøger ofte at målrette AAV'er mod cellulære receptorer, der kan være lidt overudtrykte på syge celler.

Rislaboratoriet har en anden tilgang. "Vi ledte efter andre typer biomarkører ud over cellulære receptorer til stede på sygdomssteder, "Suh sagde." Ved brystkræft, for eksempel, det er kendt, at tumorcellerne overskiller ekstracellulære proteaser, men måske vigtigere er de infiltrerende immunceller, der migrerer ind i tumormikromiljøet og også begynder at dumpe en hel flok proteaser ud.

"Så det er det, vi går efter for at lave målrettet levering. Vores grundidé er at skabe vira, der, i den låste konfiguration, kan ikke gøre noget. De er inaktive, "sagde hun. Når programmerede AAV'er støder på de rigtige protease -nøgler på sygdomssteder, "disse vira låser op, binde til cellerne og levere nyttelast, der enten vil dræbe cellerne til kræftbehandling eller levere gener, der kan reparere dem til andre sygdomsapplikationer. "

Suhs laboratorium indsætter genetisk peptider i de selvsamlende AAV'er for at låse kapsiderne, de hårde skaller, der beskytter gener indeholdt i. Målproteaserne genkender peptiderne "og tygger låsene af, "låser virussen effektivt op og lader den binde til de syge celler.

"Hvis vi bare ledte efter en protease, det kan være på kræftstedet, men det kan også være et andet sted i din krop, hvor du har betændelse. Dette kan føre til uønskede bivirkninger, "sagde hun." Ved at kræve to forskellige proteaser - lad os sige protease A og protease B - for at åbne den låste virus, vi kan opnå en højere leveringsspecificitet, da chancen for at få begge proteaser forhøjet på et sted bliver mindre. "

I fremtiden, molekylære billeddannelsesmetoder vil blive brugt til at detektere både identiteten og koncentrationen af ​​forhøjede proteaser. "Med disse oplysninger, vi ville være i stand til at vælge en virusenhed fra vores panel af konstruerede varianter, der har de rigtige egenskaber til at målrette mod dette sygdomssted. Det er dér, vi vil hen, " hun sagde.

Suh sagde forhøjede proteaser findes omkring mange syge væv. Hun foreslog, at disse proteaseaktiverbare vira kan være nyttige til behandling af ikke kun kræft, men også neurologiske sygdomme, såsom slagtilfælde, Parkinsons og Alzheimers sygdomme, og hjertesygdomme, herunder myokardieinfarkt og kongestiv hjertesvigt.

Den ultimative vision for denne teknologi er at designe vira, der kan udføre en kombination af trin til målretning. "For at øge specificiteten af ​​viruslåsning, du kan forestille dig at oprette vira, der kræver mange flere nøgler for at åbne, "sagde hun." F.eks. du har muligvis brug for både proteaser A og B samt en cellulær receptor for at låse virussen op. Det arbejde, der rapporteres her, er et godt første skridt mod dette mål. "