Nanopartikler kombinerer fotodynamiske og molekylære behandlinger mod kræft i bugspytkirtlen

Et nanopartikelsystem til levering af lægemidler, der kombinerer to komplementære typer af kræftbehandling, kan forbedre resultaterne for patienter med bugspytkirtelkræft og andre stærkt behandlingsresistente tumorer, samtidig med at toksiciteten reduceres. I deres rapport, der har modtaget forskud online -publikation i Naturnanoteknologi , et forskerhold baseret på Wellman Center for Photomedicine på Massachusetts General Hospital (MGH) beskriver, hvordan et nanomedicin, der kombinerer fotodynamisk terapi - brug af lys til at udløse en kemisk reaktion - med et molekylærterapimedicin mod fælles behandlingsresistensveje reducerede tusind -fold doseringen af ​​det molekylære terapimedicin, der kræves for at undertrykke tumorprogression og metastatisk vækst i en dyremodel.

"En bred udfordring i kræftbehandling er, at tumorceller bruger et netværk af cellulære signalveje til at modstå og undgå behandling, "siger Bryan Spring, Ph.d., fra Wellman Center, medleder forfatter til rapporten. "Den nye optisk aktive nanopartikel, vi har udviklet, er i stand til både at opnå tumorfotoskader og undertrykke flere flugtveje, åbner nye muligheder for synkroniserede kombinationsbehandlinger med flere lægemidler og tumorfokuseret frigivelse af lægemidler. "

Fotodynamisk terapi (PDT), involverer brug af kemikalier kaldet fotosensibilisatorer, der aktiveres ved udsættelse for bestemte bølgelængder af lys for at frigive reaktive molekyler, der kan beskadige nærliggende celler. Ved kræftbehandling, PDT skader både tumorceller og deres blodforsyning, direkte dræbe nogle tumorceller og sulte dem, der er tilbage af næringsstoffer. Men som med mange andre former for behandlinger, behandling af tumorer med PDT kan stimulere molekylære signalveje, der understøtter tumoroverlevelse.

Den nanomedicin, der er udviklet af det Wellman -baserede team, består af nanoliposomer - sfæriske lipidmembranstrukturer - der omslutter en polymer nanopartikel, der er fyldt med et målrettet molekylær terapimedicin. Lipidmembranen i disse fotoaktiverbare multinhibitorer nanoliposomer (PMIL'er) indeholder en FDA-godkendt fotosensibilisator kaldet BPD (benzoporphyrinderivat), og nanopartiklerne er fyldt med et molekylærterapimedicin kaldet XL184 eller cabozantinib. XL184 hæmmer to vigtige behandlingsflugtveje, VEGF og MET, men mens den har FDA -godkendelse til behandling af kræft i skjoldbruskkirtlen og bliver testet mod kræft i bugspytkirtlen og flere andre tumorer, det er ret giftigt og kræver dosisbegrænsninger eller afbrydelse af behandlingen. Da XL184 leveres til alle dele af kroppen og ikke kun til tumoren, når den administreres oralt, indeslutning af det i PMIL kunne reducere toksicitet ved at begrænse dets virkning til tumorområdet.

Anført af Tayyaba Hasan, Ph.d., fra Wellman Center, efterforskerne bekræftede først i laboratorieforsøg, at udsættelse af PMIL'er for nær-infrarødt lys både aktiverede antitumorvirkning af BPD og, ved at forstyrre lipidmembranhylsteret, frigivet de XL184-holdige nanopartikler. I to musemodeller af kræft i bugspytkirtlen, en enkelt behandling bestående af intravenøs levering af PMIL'erne efterfulgt af lokaliseret levering af nær-infrarødt lys til tumorstedet via optiske fibre resulterede i signifikant større reduktion i tumorstørrelse end enten behandling med XL184 eller PDT alene med BPD. PMIL-behandling var også signifikant mere effektiv end behandling med både XL184 og BPD-PDT givet som separate midler. Sammen med langvarig tumorreduktion, PMIL -behandling undertrykte også næsten fuldstændig metastase i musemodellerne.

Selvom VEGF -behandlingens flugtvej er kendt for at være induceret og sensibiliseret ved PDT, forskergruppen fandt ud af, at PDT også inducerer signalering via MET -vejen. Evnen til at levere XL184 og PDT næsten samtidigt tillod de to terapier at være "på det rigtige sted på det rigtige tidspunkt" for at afbryde den hurtige initiering af flugtsignalering, der normalt følger PDT. Dette afspejlede sig i, hvor meget mere effektiv PMIL-leveret behandling var i dyremodellerne sammenlignet med enten behandling alene, da PDT samtidig sensibiliserede tumoren for den anden behandling. Levering af XL184 direkte til tumorstedet gav disse lovende resultater ved et doseringsniveau mindre end en tusindedel af det, der bruges til oral behandling, med lidt eller ingen toksicitet.

"Lige nu kan vi sige, at denne tilgang har et enormt potentiale for patienter med lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen, for hvem operation ikke er mulig, "siger Hasan." I vores fase I/II kliniske undersøgelser med PDT alene, tumorødelæggelse blev opnået i alle tilfælde, og vi har set mindst et tilfælde, hvor PDT alene inducerede nok tumorkrympning til at muliggøre opfølgende kirurgi. Den mere robuste tumorreduktion og undertrykkelse af flugtveje, der er mulige med PMIL'er, kan muliggøre helbredende kirurgi eller forbedre resultatet af kemoterapi for at forbedre patientens overlevelse. Men mens vi opmuntres til disse resultater, denne kombination i en ny nanokonstruktion har brug for mere validering, før den bliver en klinisk behandlingsmulighed "