Nanopartikelskærm kunne fremskynde udviklingen af ​​lægemidler

Mange forskere forfølger måder at behandle sygdom på ved at levere DNA eller RNA, der kan tænde eller slukke for et gen. Imidlertid, en stor hindring for fremskridt på dette område har været at finde måder til sikkert at levere det genetiske materiale til de korrekte celler.

Indkapsling af strenge af RNA eller DNA i bittesmå partikler er en lovende tilgang. For at hjælpe med at fremskynde udviklingen af ​​sådanne lægemiddelleveringsmidler, et team af forskere fra MIT, Georgia Tech, og University of Florida har nu udtænkt en måde til hurtigt at teste forskellige nanopartikler for at se, hvor de går hen i kroppen.

"Medikamentlevering er en virkelig betydelig hindring, der skal overvindes, " siger James Dahlman, en tidligere MIT kandidatstuderende, som nu er assisterende professor ved Georgia Tech og undersøgelsens hovedforfatter. "Uanset deres biologiske virkningsmekanismer, alle genetiske terapier har brug for sikker og specifik lægemiddellevering til det væv, du ønsker at målrette mod."

Denne tilgang, beskrevet i Proceedings of the National Academy of Sciences ugen den 6. feb. kunne hjælpe videnskabsmænd med at målrette genetiske terapier til præcise steder i kroppen.

"Det kunne bruges til at identificere en nanopartikel, der går til et bestemt sted, og med den information kunne vi så udvikle nanopartiklerne med en specifik nyttelast i tankerne, siger Daniel Andersen, en lektor i MIT's Department of Chemical Engineering og medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og Institute for Medical Engineering and Science (IMES).

Bladets seniorforfattere er Anderson; Robert Langer, David H. Koch Institute Professor ved MIT og medlem af Koch Institute; og Eric Wang, professor ved University of Florida. Andre forfattere er kandidatstuderende Kevin Kauffman, nylige MIT-kandidater Yiping Xing og Chloe Dlott, MIT bachelor Taylor Shaw, og Koch Instituttets tekniske assistent Faryal Mir.

Målretning mod sygdom

At finde en pålidelig måde at levere DNA til målceller kan hjælpe videnskabsmænd med at indse potentialet i genterapi - en metode til behandling af sygdomme som cystisk fibrose eller hæmofili ved at levere nye gener, der erstatter manglende eller defekte versioner. En anden lovende tilgang til nye terapier er RNA-interferens, som kan bruges til at slukke for overaktive gener ved at blokere dem med korte RNA-strenge kendt som siRNA.

Det har vist sig vanskeligt at levere disse typer genetisk materiale til kroppens celler. imidlertid, fordi kroppen har udviklet mange forsvarsmekanismer mod fremmed genetisk materiale såsom vira.

For at hjælpe med at undgå disse forsvar, Andersons laboratorium har udviklet nanopartikler, inklusive mange lavet af fedtmolekyler kaldet lipider, som beskytter genetisk materiale og transporterer det til en bestemt destination. Mange af disse partikler har en tendens til at akkumulere i leveren, til dels fordi leveren er ansvarlig for at filtrere blod, men det har været sværere at finde partikler, der retter sig mod andre organer.

"Vi er blevet gode til at levere nanopartikler ind i visse væv, men ikke dem alle, " siger Anderson. "Vi har heller ikke rigtig fundet ud af, hvordan partiklernes kemi påvirker målretning til forskellige destinationer."

For at identificere lovende kandidater, Andersons laboratorium genererer biblioteker med tusindvis af partikler, ved varierende egenskaber såsom deres størrelse og kemiske sammensætning. Forskere tester derefter partiklerne ved at placere dem på en bestemt celletype, dyrket i en laboratoriefad, for at se, om partiklerne kan komme ind i cellerne. De bedste kandidater testes derefter på dyr. Imidlertid, dette er en langsom proces og begrænser antallet af partikler, der kan prøves.

"Problemet, vi har, er, at vi kan lave mange flere nanopartikler, end vi kan teste, " siger Anderson.

For at overvinde den forhindring, forskerne besluttede at tilføje "stregkoder, "bestående af en DNA-sekvens på omkring 60 nukleotider, til hver type partikel. Efter at have injiceret partiklerne i et dyr, forskerne kan hente DNA-stregkoderne fra forskellige væv og derefter sekventere stregkoderne for at se, hvilke partikler der endte hvor.

"Det, det giver os mulighed for, er at teste mange forskellige nanopartikler på én gang inde i et enkelt dyr, siger Dahlman.

Sporing af partikler

Forskerne testede først partikler, der tidligere havde vist sig at målrette mod lungerne og leveren, og bekræftede, at de gik, hvor de forventede.

Derefter, forskerne screenede 30 forskellige lipidnanopartikler, der varierede i et nøgletræk - strukturen af ​​en komponent kendt som polyethylenglycol (PEG), en polymer, der ofte tilsættes lægemidler for at øge deres levetid i blodbanen. Lipid nanopartikler kan også variere i deres størrelse og andre aspekter af deres kemiske sammensætning.

Hver af partiklerne blev også mærket med en af ​​30 DNA-stregkoder. Ved at sekventere stregkoder, der endte i forskellige dele af kroppen, forskerne var i stand til at identificere partikler, der var rettet mod hjertet, hjerne, livmoder, muskel, nyre, og bugspytkirtlen, udover lever og lunge. I fremtidige undersøgelser, de planlægger at undersøge, hvad der får forskellige partikler til at nulstilles på forskellige væv.

Forskerne udførte også yderligere test på en af ​​partiklerne, som er rettet mod leveren, og fandt ud af, at det kunne levere siRNA, der slukker genet for en blodkoagulationsfaktor.

Victor Koteliansky, direktør for Skoltech Center for Functional Genomics, beskrev teknikken som en "innovativ" måde at fremskynde processen med at identificere lovende nanopartikler til at levere RNA og DNA.

"At finde en god partikel er en meget sjælden begivenhed, så du skal screene en masse partikler. Denne tilgang er hurtigere og kan give dig en dybere forståelse af, hvor partikler vil gå i kroppen, " siger Kotelianksy, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Denne type skærm kan også bruges til at teste andre former for nanopartikler, såsom dem, der er fremstillet af polymerer. "Vi håber virkelig, at andre laboratorier over hele landet og i hele verden vil prøve vores system for at se, om det virker for dem, siger Dahlman.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.