Immunoswitch-partikler kan være nøglen til mere effektiv cancerimmunterapi

Forskere hos Johns Hopkins har skabt en nanopartikel, der bærer to forskellige antistoffer, der er i stand til samtidigt at slukke for kræftcellernes defensive egenskaber, mens de aktiverer en robust anticancer-immunrespons hos mus. Eksperimenter med den lille, dobbelt-duty "immunoswitch" fandt det i stand til dramatisk at bremse væksten af ​​musemelanom og tyktarmskræft og endda udrydde tumorer i forsøgsdyr, rapporterer forskerne.

Fundene, beskrevet online 7. juni in ACS Nano , kunne føre til måder at øge effektiviteten og løftet om immunterapier hos mennesker med kræft, siger efterforskerne.

"Immunterapier har et betydeligt potentiale og alligevel plads til forbedringer, " siger Jonathan P. Schneck, M.D., Ph.D., professor i patologi ved Johns Hopkins University School of Medicine's Institute for Cell Engineering og medlem af Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Forbedringen her var at gøre, for første gang, en nanopartikel, der kan interagere samtidigt med flere typer celler i det komplekse tumormikromiljø, øger dens effektivitet dramatisk."

Schneck og studieleder Alyssa K. Kosmides, en kandidatstuderende i sit laboratorium, forklare, at adskillige kræftbehandlinger designet til at stimulere en patients immunsystem til at bekæmpe sygdommen er blevet godkendt af U.S. Food and Drug Administration, herunder tre kendt som checkpoint-hæmmere. Disse lægemidler hjælper med at overvinde kræftcellers evne til at undgå en persons immunsystem ved at bruge antistoffer til at lukke ned for proteiner på tumorcelleoverflader, der skjuler dem fra immunceller.

Imidlertid, de påpeger, checkpoint-hæmmere virker kun hos et relativt begrænset antal patienter og mod et lille antal kræftformer indtil videre. Opfølgende undersøgelser viser, at overordnede responsrater mod melanom, blærekræft, Hodgkins lymfom og ikke-småcellet lungekræft er omkring 30 procent, og fuldstændige svarprocenter, resulterer i udryddelse af en patients tumorer, er så lave som 5 pct.

Men at kombinere flere former for immunterapi i doser høje nok til at være effektive kan forårsage alvorlige, endda livstruende, bivirkninger.

Til deres studie, Johns Hopkins-forskerne kombinerede to forskellige immunterapistrategier på menneskeskabte nanopartikler omkring 1, 000 gange mindre i diameter end et menneskehår, ligner lægemiddelleveringsplatforme, der allerede er i brug i nogle kræftbehandlinger, inklusive kemoterapier såsom Doxil, Abraxane og Myocet.

Nanopartikler har klare fordele i forhold til frit stof, Kosmides forklarer, såsom deres "forbedrede permeabilitet og retentionseffekt, ", hvilket får partikler i nanostørrelse til at blive optaget lettere af tumorceller end af raske celler. Derudover, hver partikel kan indeholde snesevis af antistoffer på én gang, hvilket dramatisk øger den lokale koncentration af antistoffer. Dette gør dem mere effektive og reducerer risikoen for bivirkninger, hun siger.

"Nanopartikler giver mere valuta for pengene, " siger Schneck.

Ved at bruge paramagnetiske jernpartikler omkring 100 nanometer i diameter, forskerne placerede to forskellige slags antistoffer på dem:det ene blokerer et protein kaldet programmeret dødsligand 1 (PD-L1), hvilke kræftceller bruger til at skjule sig fra immunceller; en anden, der stimulerer T-celler, en type immuncelle, der bekæmper kræft. Ved at kombinere disse to funktioner, Schneck forklarer, målet var effektivt at slukke for en tumors immunhæmmende evne, samtidig med at immunsystemets evne til at angribe.

Hos mus injiceret med musemelanomceller, som voksede til tumorer i løbet af flere dage, kun mus, som efterfølgende modtog "immunoswitch"-partiklerne, havde signifikant forsinket tumorvækst og længere overlevelse sammenlignet med dem, der modtog kontrolbehandlingerne eller ingen behandling.

Specifikt, de immunswitch-behandlede mus havde tumorer, der var næsten 75 procent mindre end dyr, der ikke modtog nogen behandling, hvorimod opløseligt antistof kun reducerede tumorvækst med cirka 25 procent. Halvdelen af ​​immunswitch-behandlede mus var stadig i live efter 30 dage, hvorimod alle ubehandlede mus døde på dag 22.

"De dobbeltvirkende immunswitch-partikler var klart mere effektive end en blanding af nanopartikler, der hver kun målrettede ét protein og virkede på en synergistisk måde, men vi ved endnu ikke hvorfor " siger Schneck. "Det kan være, at immunswitch-partiklernes succes kommer fra at bringe T-celler og deres målrettede tumorceller tæt på hinanden."

Forskerne siger, at de fandt endnu mere dramatiske resultater i en musemodel for tyktarmskræft. I de eksperimenter, omkring halvdelen af ​​musene havde en fuldstændig regression af tumorer, og omkring 70 % kunne betragtes som langtidsoverlevende, leve mere end 55 dage.

Leder efter mekanismen bag immunoswitch-partiklernes positive virkninger, yderligere eksperimenter viste, at partiklerne ser ud til at bringe kræftceller og de immunceller, der bekæmper dem lettere sammen, giver en synergi, der ikke er mulig selv med de samme to antistoffer på separate partikler. Immunoswitch-partiklerne blev også tilbageholdt i tumorceller betydeligt længere end opløselige antistoffer, give dem mere tid til at arbejde, siger Schneck og Kosmides.

Forskerne tilføjer, at de planlægger at arbejde på at forbedre immunoswitch-partiklerne ved at søge efter mere effektive kombinationer af antistoffer til at inkludere på platformen. Fordi partiklerne er magnetiske, de planlægger også at teste, om resultaterne kan forbedres ved at bruge magneter til at styre partiklerne og holde dem på tumorstedet.