En mekanisk trigger til toksisk tumorterapi

Celler i næsten enhver del af kroppen kan blive kræftfremkaldende og omdanne til tumorer. Nogle, som hudkræft, er relativt tilgængelige for behandling via kirurgi eller stråling, som minimerer skade på raske celler; andre, som kræft i bugspytkirtlen, er dybt inde i kroppen og kan kun nås ved at oversvømme blodbanen med celledræbende kemoterapier, ideelt set, krympe tumorer ved at akkumulere i deres dårligt dannede blod og lymfekar i større mængder end i skibe med sundt væv. For at forbedre den lave effektivitet og de toksiske bivirkninger af kemoterapier, der er afhængige af denne passive ophobning, et team af forskere ved Wyss Institute ved Harvard University, Boston børnehospital, og Harvard Medical School har udviklet en ny platform til levering af lægemidler, der bruger sikker, lavenergi ultralydsbølger for at udløse spredning af kemoterapi-holdige nanopartikler med vedvarende frigivelse præcist på tumorsteder, resulterer i en dobbelt stigning i målretningseffektivitet og en dramatisk reduktion i både tumorstørrelse og lægemiddelrelateret toksicitet i musemodeller af brystkræft.

"Vi har hovedsageligt en ekstern aktiveringsmetode, der kan lokalisere lægemiddeltilførsel, hvor du vil have det, hvilket er meget mere effektivt end blot at injicere en masse nanopartikler, "siger co-first forfatter Netanel Korin, Ph.D., tidligere Wyss Technology Development Fellow og nuværende adjunkt ved Israel Institute of Technology.

Nøglen til denne nye metode er oprettelsen af ​​nanopartikelaggregater (NPA'er), som er bittesmå strukturer bestående af lægemiddelholdige nanopartikler omgivet af en understøttende matrix, beslægtet med bær suspenderet i en blåbærmuffin. Ligesom kokke forsøger at lave det perfekte wienerbrød, forskerne eksperimenterede med en række forskellige nanopartikelstørrelser og nanopartikel-til-matrix-forhold for at skabe NPA'er, der er stabile nok til at forblive intakte, når de injiceres, men også finjusteret til at bryde fra hinanden, når de forstyrres med lavenergi ultralydsbølger, frigørelse af nanopartikler, der derefter frigiver deres lægemiddellast over tid, som blåbær, der langsomt lækker deres saft.

For at teste, om NPA'erne fungerede som designet, holdet udsatte først musebrystkræftceller for enten løse nanopartikler, intakte NPA'er, eller NPA'er, der var blevet behandlet med ultralyd. De ultralydsbehandlede NPA'er og løse nanopartikler viste begge større tumorinternalisering end de intakte NPA'er, viser, at ultralydsbølgerne effektivt brød NPA'erne op for at tillade nanopartiklerne at infiltrere kræftceller.

Næste, forskerne gentog eksperimenterne med nanopartikler indeholdende doxorubicin (et almindeligt kemoterapilægemiddel, der bruges til at behandle en række kræftformer) og fandt ud af, at NPA'erne resulterede i et sammenligneligt niveau af kræftcelledød, viser, at NPA-indkapsling ikke påvirkede lægemidlets effektivitet negativt.

Endelig, for at se, om NPA'erne klarede sig godt sammenlignet med løse nanopartikler in vivo, begge formuleringer blev injiceret intravenøst ​​i mus med brystkræfttumorer. Ultralydsbehandlede NPA'er leverede næsten fem gange mængden af ​​nanopartikler til tumorstedet som intakte NPA'er, mens løse nanopartikler leverede to til tre gange den mængde. Når nanopartiklerne blev fyldt med doxorubicin, tumorer hos mus, der modtog NPA'er og ultralyd, faldt med næsten halvdelen sammenlignet med dem hos mus, der modtog løse nanopartikler. Afgørende, ved at bruge NPA'er, forskerne var i stand til at halvere tumorstørrelsen ved at bruge en tiendedel af den dosis af doxorubicin, der normalt kræves, reduktion af antallet af musedødsfald på grund af lægemiddeltoksicitet fra 40 % til 0 %.

"Låsning af nanopartikler i NPA'er tillader præcis levering af en hær af nanopartikler fra hver enkelt NPA direkte til tumoren som svar på ultralyd, og dette minimerer i høj grad fortyndingen af ​​disse nanopartikler i blodbanen, siger Anne-Laure Papa, Ph.D., medforfatter og postdoktor ved Wyss Institute. "Desuden vores ultralydsudløste NPA'er viste distributionsmønstre i hele kroppen svarende til de FDA-godkendte PLGA polymer nanopartikler, så vi forventer, at NPA'erne er forholdsvis sikre. "

NPA'er blev også observeret for at begrænse "burst release", der almindeligvis observeres i nanopartikel-medikamentlevering, hvor et betydeligt antal af dem bryder op og frigiver deres lægemiddel kort efter injektion, forårsager en negativ reaktion omkring injektionsstedet og reducerer mængden af ​​lægemidlet, der kommer til tumoren. Når det påføres kræftceller in vitro, løse nanopartikler frigav 25 % af deres lægemiddellast inden for fem minutter efter administration, mens nanopartiklerne indeholdt i intakte NPA'er frigav kun 1,8 % af deres lægemiddel. Når der blev anvendt ultralyd, yderligere 65 % af lægemidlet blev frigivet fra NPA'erne sammenlignet med løse nanopartikler, som kun frigav yderligere 11 %.

Holdet siger, at yderligere forskning kan forbedre ydeevnen af ​​ultralydsfølsomme NPA'er yderligere, gør platformen til en attraktiv mulighed for sikrere, mere effektiv levering af kemoterapi. Det kunne gøres endnu mere kraftfuld gennem kombination med andre tumor-målrettede strategier, såsom brug af peptider, der er hjemsted for tumormikromiljøet for yderligere at guide kræftlægemidler til deres mål. "Vi håber, at vores udløste akkumuleringsteknik i fremtiden kan kombineres med sådanne målretningsstrategier for at producere endnu mere potente behandlingseffekter, " siger far.

"Denne tilgang tilbyder en ny løsning på det omfattende problem med at levere en høj koncentration af et intravenøst ​​lægemiddel til et meget specifikt område, mens resten af ​​kroppen skånes, " siger senior forfatter og Wyss stiftende direktør Donald Ingber, M.D., Ph.D., som også er Judah Folkman Professor i Vascular Biology ved Harvard Medical School (HMS) og Vascular Biology Program ved Boston Children's Hospital, og professor i bioingeniør ved Harvard SEAS. "Ved at bruge lokaliseret ultralyd til selektivt at implementere nanopartikler med langvarig frigivelse fyldt med høje lægemiddelkoncentrationer, vi har skabt en ikke-invasiv måde til sikkert og effektivt at levere kemoterapi kun hvor og når det er nødvendigt."