Forskere opdager, at lama-afledt nanobody kan være potentiel terapi for svære at behandle sygdomme

Forskere fra Case Western Reserve University School of Medicine har fundet en nanobody, der lover at fremme målrettede behandlinger for en række neurologiske sygdomme og kræft.

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Naturkommunikation , Sahil Gulati, ved Institut for Farmakologi ved Case Western Reserve School of Medicine, og kolleger identificerede en nanobody afledt af en lama, der er rettet mod signalering af G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), en stor familie af receptorer, der er involveret i transmission af signaler i celler.

Den lama-afledte nanobody er specifikt målrettet mod en komponent af G-protein kendt som G beta-gamma - den del, der binder og effektivt aktiverer adskillige andre signalproteiner. Disse proteiner, en gang aktiveret, har været forbundet med flere typer kræft, neurologiske lidelser og stofmisbrug.

Nanostoffet binder G beta-gamma tæt og forhindrer det i at aktivere disse signalproteiner. Mens du blokerer G beta-gamma signalering, nanokroppen har ingen effekt på væsentlige GPCR-signaleringsbegivenheder, der er nødvendige for normal cellulær funktion.

En ulempe ved nuværende terapeutiske tilgange rettet mod GPCR'er er, at små lægemiddelmolekyler ikke er særlig selektive, og aktivere yderligere signaler ud over det tilsigtede mål, forårsager uønskede bivirkninger.

"Du vil gerne have, at stoffet binder en GPCR, men det binder ikke-specifikt til andre GPCR'er, hvilket forårsager uønskede og nogle gange skadelige bivirkninger, " sagde Gulati. "Det er problemet med småmolekylære lægemidler på markedet i dag."

Ud over, de fleste små molekyler og antistof-baserede behandlinger er lavet til at målrette specifikke GPCR'er. Imidlertid, der er næsten 1, 000 forskellige GPCR'er hos mennesker, og dermed 1, 000 separate lægemiddeludviklingspipelines vil være nødvendige for at målrette hver enkelt af dem.

"Dette er et ekstremt dyrt scenarie, og det vil tage årtiers forskning og udvikling at finde terapier til at målrette hver GPCR, " tilføjede Gulati.

GPCR'er er vigtige mål for medicinalindustrien. Fra november 2017, omkring 20 procent af FDA-godkendte lægemidler retter sig mod GPCR'er, herunder medicin mod astma, smerte, osteoporose og forhøjet blodtryk.

Nanobodies er afledt af specialiserede antistoffer, der kun findes i hajer og kameler (llamaer er en del af camelidae-familien). Gulati forklarede, at nanobodies er antistoffragmenter, der er billige at producere og effektive at levere som terapi. De er på vej til at være en levedygtig klasse af terapeutika mod flere svære at behandle sygdomme.

Gulati og hans gruppe af forskere målrettede GPCR-signalering på en ukonventionel måde. De har målrettet G-proteiner og ikke GPCR'er selv. G-proteiner er de umiddelbare nedstrømsspillere i GPCR-signalveje. Målretning af G-proteiner kan give kontrol på flere GPCR'er og kan også undgå uønskede cellulære hændelser, sagde Gulati.

"Denne tilgang kan potentielt være en sølvkugle til behandling af flere medicinske tilstande med GPCR'er som nøglemål, " sagde Gulati. "Undersøgelsen fungerer som det første eksempel, hvor en nanobody har vist sig at ændre GPCR-signalering på G-proteinniveau ved at hæmme G-beta-gamma-signalering. Dette vil øge nanobodies potentiale til at behandle forskellige neurologiske tilstande og kræftfremgang."

Brug af nanobodies vil sandsynligvis vokse, efterhånden som forskning viser, at de er et vigtigt værktøj til at modulere cellulære signaler.