Lavdosis strålebehandling forbedrer levering af terapeutiske nanopartikler til hjernetumorer

En ny undersøgelse ledet af Massachusetts General Hospital (MGH) -forskere finder, at strålebehandling kan øge optagelsen af ​​terapeutiske nanopartikler af glioblastomer, øge muligheden for at bruge både vækstfaktor-målrettede og immunsystembaserede terapier mod den dødelige hjernesvulst. Teamet beskriver, hvordan forbehandling med lavdosisstråling øgede levering til tumorer af nanopartikler, der bærer små interfererende RNA (siRNA) molekyler og signifikant forbedret overlevelse i en musemodel af glioblastom.

"Vi fandt ud af, at strålebehandling primerer hjernetumorer for øget optagelse af nanoterapeutika, giver os mulighed for at udvikle en målrettet nanopartikel til at levere siRNA'er til både immunkontrolpunkt og målrettet terapi mod den mest aggressive type hjernetumor, "siger Bakhos Tannous, Ph.d., fra Neuro-Onkologi-afdelingen i MGH-afdelingen for neurologi, seniorforfatter af rapporten offentliggjort i ACS Nano . "Et kort udbrud af stråling var i stand til at øge optagelsen af ​​nanopartiklen op til femdoblet, forstærkning af virkningerne af målrettet terapi, aktivering af immunresponset på tumorstedet og forlængelse af overlevelse. "

Mens op til 60 procent af glioblastomer udtrykker EGFR -vækstfaktoren, et molekyle, der bruges i målrettede behandlinger mod flere former for kræft, EGFR-målrettede terapier har haft ringe succes mod hjernetumorer. På samme måde har immunterapier rettet mod immunkontrolpunkter såsom CTLA-4 og PD-L1 lovende resultater mod mange kræftformer, men endnu ikke mod glioblastom. Nogle undersøgelser har foreslået en sammenhæng mellem EGFR-aktivering og øget PD-L1-ekspression, øge muligheden for, at målrettet begge kan øge antitumor -virkningerne.

For at levere siRNA'er målrettet både EGFR og PD-L1 til hjernetumorer, forskerne udviklede en fast lipid-nanopartikel styret af et tumor-målrettet peptid kaldet iRGD, som binder sig til et molekyle til stede på blodkar, der forer tumoren, tillader det at trænge igennem både blod-hjerne- og blod-tumorbarrierer. Faktorer som den lille størrelse og positive ladning af denne nanopartikel tillader den at trænge ind i blod-hjerne-barrieren; og ligesom andre faste lipid -nanopartikler, dens lave omkostninger, stabilitet, bionedbrydelighed og let fremstilling gør det til en attraktiv mulighed, forklarer Gulsah Erel-Akba, Ph.d., fra MGH Neuro-Oncology og Izmir Katip Celebi University i Tyrkiet, undersøgelsens første forfatter.

For at teste, om forbehandling med lavdosis strålebehandling ville øge nanopartiklens terapeutiske effektivitet, forskerne sammenlignede resultaterne af fire strategier i gliombærende mus.

• Behandling med enten stråling alene eller med en nanopartikel indeholdende et 'krypteret' siRNA -molekyle havde ingen effekt på hverken tumorvækst eller overlevelse af musene.
• Administration af en iRGD-guidet nanopartikel, der bærer EGFR/PD-L1-målrettede siRNA'er uden strålingsforbehandling havde en moderat effekt på tumorvækst og øget overlevelse fra 21 til 24 dage.
• Strålingsforbehandling plus en siRNA-bærende nanopartikel uden et effektivt vejledende peptid havde også en moderat effekt på både tumorvækst og overlevelse.
• Forbehandling af stråling plus en iRGD-guidet nanopartikel, der bærer EGFR/PD-L1-målrettede siRNA'er, havde den største fordel, øget overlevelse til 38 dage.

Undersøgelse af væv fra tumorstederne viste, at den kombinerede terapi nedsatte ekspressionen af ​​PD-L1 og øget rekruttering af CD8 T-celler, hvilket indikerer en øget antitumor immunrespons.

En lektor i neurologi ved Harvard Medical School, Tannous forklarer, at stråling er kendt for at modvirke det immunsuppressive glioblastom mikromiljø på flere måder, hvilket tyder på en dobbelt handling af både stigende nanopartikelafgivelse og forbedring af antitumorimmunresponset. Selvom aspekter som den optimale dosis og tidspunktet for strålingsforbehandling endnu ikke er fastlagt, bemærker han, den samme fremgangsmåde kunne bruges til at behandle andre aggressive tumorer med siRNA'er rettet mod forskellige molekylære veje.