Næste generation af enkeltdosis modgift mod opioidoverdoser

Den amerikanske opioidepidemi er drevet af en hidtil uset stigning i dødsfald fra fentanyl og andre syntetiske opiater. Fentanyls kraftfulde virkninger er langvarige, og selv små mængder af stoffet kan føre til en overdosis. Modgift, såsom naloxon, varer ikke længe nok i kroppen til fuldt ud at modvirke stoffet, kræver gentagne injektioner. Nu, forskere rapporterer, at de udvikler enkeltdosis, længerevarende opioidmodgift ved hjælp af polymernanopartikler.

Forskerne vil præsentere deres resultater i dag på American Chemical Society (ACS) National Meeting &Exposition foråret 2019.

"Vi blev interesserede i dette problem, mens vi forsøgte at lave ikke-vanedannende smertestillende medicin, "Saadyah Averick, Ph.D., siger. "I det forskningsforløb, vi indså begrænsningerne ved nuværende opioidmodgift."

Ifølge U.S. Centers for Disease Control, opioider, såsom heroin, oxycodon og fentanyl, var involveret i mere end 47, 000 dødsfald som følge af overdosis i 2017. Disse lægemidler binder alle til mu opioidreceptoren (MOR) i hjernen, som er kroppens naturlige nydelsesreceptor, forklarer Averick, en videnskabsmand ved Allegheny Health Network Research Institute. "Lægemidlerne binder, tænde for receptoren og stimulere en euforisk følelse. De syntetiske opioider, såsom fentanyl, tænd det virkelig, rigtig godt, " han siger.

Og deres virkninger er langvarige. Fentanyl, som er meget stærkere end morfin, et andet opioid, kan optages i fedtvæv, som beskytter den mod at blive metaboliseret med det samme. Det frigives derefter langsomt fra dette væv, forårsager virkninger i flere timer. Naloxon, en MOR-antagonist og modgift, forbliver kun i systemet i omkring 30 minutter til en time, imidlertid. På grund af denne uoverensstemmelse, gentagne doser er nødvendige for at hjælpe patienten med at komme sig. Men ikke alle patienter ønsker at gennemgå hele behandlingsforløbet, og de kan ende med at bukke under for en overdosis, efter at naloxonen er metaboliseret.

For at overkomme denne udfordring, Averick og hans kolleger udviklede et lægemiddelleveringssystem, der skulle sikre, at en stabil, tilstrækkelig dosis af antagonist afgives over 24 timer. Forskerne reagerede på naloxon, som har en flerringet kemisk struktur, med polymælkesyre (PLA), derved skabes en naloxonpolymer. De fremstillede derefter kovalente nanopartikler (CNP'er) ved at tilføje denne polymer til en opløsning af polyvinylalkohol. De brugte en række analytiske metoder til at rense og analysere de resulterende partikler, som er 300 nanometer i diameter.

"I samarbejde med Benedict Kolber-laboratoriet ved Duquesne University, proof-of-concept forskning har vist, at disse nanopartikler kan levere tilstrækkeligt med naloxon på en lineær tidsfrigivelsesmåde til at blokere morfins analgetiske effekt i 24 timer, " bemærker Averick. "Som et næste skridt, undersøgelsen vil blive udvidet til fentanyl." Selvom det seneste arbejde blev udført med mus, fremtidige undersøgelser vil omfatte en dyremodel, der i højere grad simulerer, hvordan mennesker metaboliserer opioider.

Forskerne planlægger også at undersøge, hvordan partikelstørrelsen påvirker naloxonfrigivelsen fra nanopartiklerne. "Ultimativt, vi håber at udvikle en terapeutisk intervention for fentanyl overdosis, som kan bruges i marken, måske erstatte korttidsvirkende naloxon som en valgfri overdosis modgift, " siger Averick. "Vi forventer, at dette lægemiddelleveringssystem også vil være effektivt til andre ikke-fentanylopioider."

I betragtning af det faktum, at naloxon og de andre forbindelser, holdet bruger, allerede anses for sikre, Averick forudser, at time-to-market kan være mindre end fem år for nanopartikelsystemet.