VÆLGE en bedre kandidat til kemoudbringning

Kemoterapi har været rygraden i kræftbehandling i årtier, men det er berygtet for sin toksicitet over for raske celler, alvorlige bivirkninger, og dårlig målretning af de tilsigtede tumorer. Bestræbelser på at forbedre kemoterapiens effektivitet og tolerabilitet omfatter emballering af lægemidler til nanopartikler, som kan beskytte dem mod nedbrydning i kroppen, kontrollere deres frigivelsesmønster, og beskytte patienten mod nogle af lægemidlets bivirkninger. Imidlertid, nanopartikler har hidtil undladt at vise signifikant akkumulering på målsteder, selv når de er konstrueret med overfladeproteiner designet til at binde til specifikke væv, hovedsagelig fordi de hurtigt fjernes fra blodet af leveren og milten.

Nu, en ny teknik kaldet ELECt (erythrocyte-leveraged kemotherapy) udviklet ved Harvard's Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering og John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) har til formål at løse disse problemer ved at bruge det ældgamle trojanske hest-trick til at smugle narkotika -lastede nanopartikler ind i kræftformigt lungevæv ved at montere dem på kroppens egne røde blodlegemer (erythrocytter). Når de røde blodlegemer får deres stramme klemme gennem lungens små kapillærer, nanopartiklerne skæres af og optages af lungeceller med ti gange større succes end fritsvævende nanopartikler, og dramatisk forbedret overlevelsen af ​​mus med lungekræftmetastaser. Forskningen er rapporteret i Videnskabens fremskridt .

"30-55% af patienter med fremskreden kræft har metastaser til lungen, på grund af dets store antal kapillærer, og der er i øjeblikket ingen behandling for selve lungemetastaser, " sagde co-first forfatter Zongmin Zhao, Ph.D., en postdoktor i laboratoriet hos Samir Mitragotri ved Wyss Institute og SEAS. "ELECt udnytter de samme blodkar til effektivt at levere lægemidler, der bekæmper lungemetastaser, og har et stærkt potentiale til at blive udviklet til en klinisk behandling."

For at oprette ELECt-systemet, Zhao og hans samarbejdspartnere fyldte doxorubicin, et almindeligt kemoterapilægemiddel mod kræft, til bittesmå nanopartikler sammensat af en biologisk nedbrydelig polymer kaldet PLGA. De inkuberede derefter nanopartiklerne med både muse- og menneskeerythrocytter, og fandt ud af, at de bandt sig til cellernes overflader med høj effektivitet og uden at beskadige dem, tillader dosis af lægemidlet, som bæres af erytrocytterne, at blive indstillet til at passe til forskellige nødvendige doser.

Holdet udsatte derefter erytrocyt-bundne nanopartikler for lunge-tilsvarende forskydningsspænding in vitro for at simulere de forhold, erytrocytter støder på, når de klemmer gennem lungens kapillærer, og observerede at> 75% af nanopartiklerne blev skåret væk fra både muse- og menneskeceller. De injicerede derefter museerythrocytter fyldt med ELECt-konstruktionen i venerne på levende mus med melanom, der var metastaseret til deres lunger, og fandt et bemærkelsesværdigt 16 gange højere stofindhold i lungerne efter 20 minutter sammenlignet med mus, der havde modtaget frie nanopartikler. En væsentlig del af de aflejrede nanopartikler trængte dybt ind i de metastatiske tumorer, tyder på, at denne metode til lægemiddellevering er mere præcis og effektiv end eksisterende metoder.

"Den mest alvorlige bivirkning af doxorubicin hos mennesker er kardiotoksicitet, og baseret på vores eksperimenter, ELECt kan sikre, at mere af stoffet ender i lungerne frem for i hjertet, " sagde co-first forfatter Anvay Ukidve, en kandidatstuderende i Mitragotris laboratorium på SEAS. "Dette fremskridt kan markant reducere faren for kræftpatienter, der får dette lægemiddel, og øge dens effektivitet mod lungetumorer."

For at bekræfte denne mistanke, holdet overvågede graden af ​​metastasering i lungerne hos mus med tidlig sygdom, som blev givet ELECt versus dem, der fik frie nanopartikler, og så, at metastaser var næsten fuldstændigt hæmmet i alle de mus, der modtog ELECt i løbet af 23 dage - en 300-fold forbedring i forhold til tilstanden for de mus, der blev injiceret med frie nanopartikler. ELECt forbedrede også overlevelsen af ​​behandlede mus med 32 dage, mens mus behandlet med frie nanopartikler overlevede kun 3 dage mere. Da de gentog eksperimentet med mus, der havde sygdom i det sene stadie, deres overlevelse blev forlænget med 9 dage med ELECt, mens frie nanopartikler ikke gav nogen overlevelsesfordel.

Ud over, alle mus behandlet med ELECt bevarede en sund kropsvægt, mens mus, der modtog en injektion med fri medicin, oplevede et betydeligt vægttab, tyder på, at bivirkningerne af doxorubicin også blev mildnet af ELECt. Forskerne påviste også, at andre kemoterapilægemidler kunne indlæses i nanopartiklerne og bindes til erytrocytter, inklusive paclitaxel, docetaxel, methotrexat, og en kombination af 5-fluorouracil og methotrexat.

"Vores ELECt-system giver samtidig løsninger på en række problemer, der plager nuværende kemoterapibehandlinger, inklusive toksiske bivirkninger, høje nødvendige doser, lave niveauer af penetrering i målvæv, hurtig fjernelse fra kroppen, og for tidlig frigivelse af et lægemiddel fra nanopartikler, " sagde den tilsvarende forfatter Mitragotri, som er et Core Faculty-medlem ved Wyss Institute samt Hiller Professor of Bioengineering og Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering ved SEAS.

Yderligere undersøgelser vil forsøge at pirre nanopartiklernes bindingsmekanismer til de røde blodlegemer, så mængden af ​​forskydning, der er nødvendig for at fjerne dem (og dermed dosis af det afgivne lægemiddel) kan justeres. Holdet planlægger også at bestemme den ideelle doseringsplan for at maksimere metastasehæmning såvel som ELECts evne til at behandle humane patient-afledte lungemetastaser, et kritisk skridt i retning af at omsætte ELECt-platformen til et klinisk værktøj til behandling af kræft.

"Denne teknologi repræsenterer potentielt et kæmpe fremskridt med hensyn til at øge effektiviteten og mindske toksiciteten af ​​eksisterende cancerkemoterapier. Den er også et godt eksempel på medicinske gennembrud, der kan opnås ved at drage fordel af biologiske, i dette tilfælde cellulære, leveringssystemer, som naturen allerede har optimeret gennem tusinder af års evolution, " sagde Wyss Institutes stiftende direktør Donald Ingber, M.D., Ph.D., som også er Judah Folkman-professor i vaskulær biologi ved Harvard Medical School, Vascular Biology Program på Boston Children's Hospital, og professor i bioingeniør ved SEAS.