Nanopartikler leverer selvmordsgenterapi til pædiatriske hjernetumorer, der vokser i mus

Johns Hopkins-forskere rapporterer, at en type bionedbrydelige, laboratorieudviklede nanopartikler, som de har lavet, kan med succes levere et "selvmordsgen" til pædiatriske hjernetumorceller, der er implanteret i hjernen på mus. Poly(beta-aminoester) nanopartiklerne, kendt som PBAE'er, var en del af en behandling, der også brugte et lægemiddel til at dræbe cellerne og forlænge forsøgsdyrenes overlevelse.

I deres undersøgelse, beskrevet i en rapport offentliggjort januar 2020 i tidsskriftet Nanomedicin:Nanoteknologi, Biologi og medicin , forskerne advarer om, at af sikkerhedsmæssige og biologiske årsager, det er usandsynligt, at selvmordsgenet herpes simplex virus type I thymidinkinase (HSVtk) - som gør tumorceller mere følsomme over for de dødelige virkninger af det antivirale lægemiddel ganciclovir - kunne være den nøjagtige terapi, der bruges til at behandle humant medulloblastom og atypisk teratoid/ rhabdoide tumorer (AT/RT) hos børn.

Såkaldte "selvmordsgener" er blevet undersøgt og brugt i kræftbehandlinger i mere end 25 år. HSVtk-genet laver et enzym, der hjælper med at genoprette funktionen af ​​naturlig tumorundertrykkelse.

Specifikt, eksperimenterne viste, at en kombination af selvmordsgenet og ganciclovir leveret ved intraperitoneal injektion til mus dræbte mere end 65 % af de to typer pædiatriske hjernetumorceller. Kombinationen blev bevidst "transficeret" med genet syv dage efter, at nanopartikelterapien blev brugt til at levere det genetiske materiale. Mus med en AT/RT-type tumor levede 20 % længere efter at have modtaget behandlingen - 42 dage, sammenlignet med 35 dage for ubehandlede mus. Dem med en tumor af gruppe 3 medulloblastom-type implanteret i hjernen levede 63 % længere, overlevede 31 dage sammenlignet med 19 dage for ubehandlede mus.

"Det er en spændende alternativ måde at kunne levere genterapi til en tumor på en selektiv måde, der kun retter sig mod tumorceller, " siger Eric Jackson, M.D., lektor i neurokirurgi ved Johns Hopkins University School of Medicine. "Vores idé nu er at finde andre samarbejdspartnere, der kan have en genterapi, som de mener ville fungere godt til at dræbe disse tumorer."

Medulloblastom og AT/RT er to af de mest udbredte og dødelige pædiatriske hjernemaligniteter. Traditionelle behandlinger, herunder stråling, kan skade sundt væv såvel som tumoren, og kan give langvarige udviklingsmæssige bivirkninger hos voksende børn, gør det afgørende at finde nye terapier, Jackson bemærker.

Genterapi, der kun retter sig mod kræftceller, er en lovende behandlingsvej, men mange genterapimetoder bruger en modificeret virus til at levere deres terapeutiske nyttelast af DNA, en metode, der muligvis ikke er sikker eller egnet til pædiatrisk brug. "Mange af disse vira er sikre, hvis du har et modent immunsystem, men hos meget unge patienter med et mere skrøbeligt immunsystem, et virusleveringssystem kan udgøre yderligere risici, " siger Jackson.

For at løse dette problem, Jackson samarbejdede med Jordan Green, Ph.D., en efterforsker ved Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, direktør for Johns Hopkins Biomaterials and Drug Delivery Laboratory og professor i biomedicinsk teknik, at finde en anden slags bærer til genterapi. Green og hans kolleger udviklede PBAE-klassen af ​​polymere nanopartikler, som kan konstrueres til at binde og bære DNA.

De biologisk nedbrydelige PBAE'er injiceres i en tumormasse, hvor de sikkert frigiver deres DNA-last efter at være blevet indtaget af tumorceller. I tidligere undersøgelser, der brugte lignende partikler til at levere genterapi til voksne hjernekræft og leverkræft i cellekulturer og i gnavere, Green og hans kolleger fandt ud af, at nanopartiklerne fortrinsvis retter sig mod tumorceller frem for raske celler.

Mekanismen, der gør det muligt for partiklerne at målrette mod tumorceller, er stadig ved at blive undersøgt, men Green mener, at "den kemiske overflade af partiklen sandsynligvis interagerer med proteiner, der er på overfladen af ​​visse typer kræftceller."

Green og hans kolleger ændrede nanopartiklerne for at målrette mod de to pædiatriske maligniteter. "Ved at lave små kemiske ændringer af polymererne, der udgør nanopartiklerne, vi kan markant ændre den cellulære optagelse til bestemte typer kræftceller, og den efterfølgende genlevering til cytosolen, på en cellespecifik måde, " siger Green.

Jackson siger, at han håber, at nanopartiklerne kan bruges til at levere en række gen-baserede behandlinger - inklusive terapier, der ændrer ekspressionsniveauet af gener, slå gener til og fra helt, eller sensibilisere celler over for andre terapier – afhængigt af specifikationerne for en patients tumor. "På nogle måder, vi er stadig i opdagelsesfasen af, hvilke gener vi skal målrette mod" i medulloblastom og AT/RT, han siger.

Nanopartiklerne "kan bære større gener end hvad der kan bæres af en virus, og kan bære kombinationer af gener, " siger Green. "Det er en platform, der ikke har begrænsninger på den laststørrelse, der leveres, eller begrænsninger relateret til immunogenicitet eller toksicitet. Og, det er lettere at fremstille end en virus."