Lokke-nanopartikler kan blokere HIV og forhindre infektion

At vende standardmetoden til målretning af virale lægemidler på hovedet, ingeniører ved University of California San Diego har udviklet en lovende ny "nanosvamp"-metode til at forhindre HIV i at sprede sig i kroppen:belægning af polymer-nanopartikler med membranerne fra T-hjælperceller og omdanne dem til lokkefugle for at opfange viruspartikler og blokere dem i at binde og infiltrere kroppens egentlige immunceller.

Denne teknik, udviklet i Nanomaterials and Nanomedicine Lab ledet af nanoingeniørprofessor Liangfang Zhang, kan anvendes på mange forskellige slags vira, åbner døren for lovende nye terapier mod svære at bekæmpe vira. Zhang er professor ved Institut for NanoEngineering ved UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Dette hiv-arbejde dukkede først op i tidsskriftet Avancerede materialer i november 2018 i et papir med titlen "T-Cell-Mimicking Nanoparticles Can Neutralize HIV Infectivity." Arbejdet er i gang.

"Nøgleinnovationen her er, at vi står på den anden side af det store problem med HIV, " sagde Weiwei Gao, en kemiingeniør og associeret projektforsker i Zhang Lab ved UC San Diego Jacobs School of Engineering. "Den traditionelle lægemiddeludviklingstilgang kræver, at vi finder ud af, hvordan vi blokerer kritiske protein- eller signalveje i virussen, så den ikke kan angribe kroppen. Problemet er, at der er så mange veje og så meget overflødighed i disse vira, og det er vigtigt, at vi ikke kan angribe kroppen." det er virkelig svært at finde en vej, der er virkelig kritisk.

"Vores tilgang kommer fra den anden side:se på virusmålet, " fortsatte han. "Nanopartiklerne er pakket ind med membranerne af celler, som virussen er rettet mod. Derfor, de kan fungere som et lokkemiddel for cellen for at opsnappe virusangrebet."

HIV-virusset retter sig typisk mod celler kaldet CD4+ T-celler; også kaldet T-hjælperceller, i den sunde krop, disse celler hjælper med at opdage fremmede patogener og målrette dem til angreb og fjernelse. HIV-virussen finder og binder sig til overfladen af ​​disse T-celler ved hjælp af CD4-receptoren, sprøjter derefter deres genetiske materiale ind i T-cellerne og bruger T-cellemaskineriet til at replikere sig selv. Til sidst, efter at der er lavet nok nyt HIV-virus, viruspartiklerne bryder ud af cellen og søger efter andre T-celler at angribe.

En del af grunden til, at hiv er så ødelæggende, er, at angreb og dræbning af T-celler alvorligt skader immunsystemet, gør det sværere for kroppen at bekæmpe sekundære infektioner. Og virussen muterer hurtigt, ændre sin genetiske kode og gøre det vanskeligt at målrette med traditionelle antivirale og lægemiddelopdagelsesmetoder.

I 2018 Avancerede materialer undersøgelse, forskerne coated nanopartikler med de isolerede cellemembraner af CD4+ T-celler. Når det tilsættes til T-celler i en skål og udsættes for vira, disse nanopartikler, kaldet TNP'er, opførte sig som en slags svamp, opsuger virussen og beskytter T-cellerne mod at blive inficeret. De fandt ud af, at HIV-virusset var lige så sandsynligt at binde til en TNP, som det er til at binde til en T-celle - men da der ikke er noget cellulært maskineri inde i disse nanopartikler, virussen kan ikke injicere eller replikere sig selv, og den er uskadeliggjort.

Ligesom med CD4+ T-celler, nanopartiklerne binder med HIV-virus gennem gp120-proteinet på overfladen af ​​virussen. Når TNP'er blev tilsat til T-celleblandingen i en koncentration på 3 mg/ml, holdet oplevede en reduktion af infektion på over 80 procent, sammenlignet med celler, der ikke var blevet behandlet med TNP'er. De tager dette som et lovende bevis på, at disse nanopartikler kunne infunderes i blodbanen hos patienter for at opsuge HIV-infektionen, at slå deres infektionsniveauer ned og i sidste ende rydde det ud af systemet.

"Der er en anden potentiel anvendelse af at bruge TNP'er til at behandle HIV. Immunceller i kroppen, der er inficeret med HIV, men som ikke aktivt producerer ny virus, bliver virale reservoirer, " sagde Gao. "At finde måder at ødelægge sådanne reservoirer er en stor udfordring for HIV-forskere. Men disse reservoirceller kan også udtrykke gp120, så TNP'er kan bruges som vehikler til præcist at levere antivirale midler til disse celler og dræbe dem."

Arbejdet var inspireret af tidligere projekter i Zhangs laboratorium med fokus på røde blodlegemer. "Vores arbejde har været fokuseret på at bruge nanopartikler til medicinafgivelse, " sagde Gao, "men nanopartikler cirkulerer ikke længe i kroppen. Vi havde ideen:at gøre det sværere for kroppen at genkende nanopartiklerne som fremmede, hvad hvis vi forklæder dem som røde blodlegemer? Røde blodlegemer cirkulerer naturligt længe, så hvis vi kan efterligne dem med nanopartikler, vi burde se et lignende cirkulationsmønster." Holdets arbejde med teknologien til tilsløring af røde blodlegemer dukkede første gang op i den akademiske litteratur i 2011 i PNAS papir "Erythrocyte membran-camouflerede polymere nanopartikler som en biomimetisk leveringsplatform."

Gao siger, at denne tilgang sandsynligvis kan anvendes på en lang række patogener. "Masser af bakterier kan også lide at angribe røde blodlegemer, " sagde han. "Så måske kan disse nanopartikler fungere som et lokkemiddel for at blokere toksinerne fra bakterierne. Eller de kunne fungere som lokkefugle for at reagere på andre toksiner, som nervestoffer, som er målrettet mod røde blodlegemer."

Der er stadig en række forhindringer på deres vej, før disse TNP'er kan bruges i humane patienter. For eksempel, de har endnu ikke været i stand til at teste deres TNP'er i levende dyremodeller.

"Fordi HIV er en menneskelig sygdom, det er svært at kopiere det i dyremodeller, " sagde Gao. "Så vi arbejder tæt sammen med Dr. Stephen Spector, chefen for afdelingen for pædiatriske infektionssygdomme ved UC San Diego Health, om det spørgsmål, for at finde ud af den bedste tilgang til at teste dette in vivo.

"Vores undersøgelse er virkelig proof of concept, " Gao fortsatte. "Sygdomsudviklingen ændrer sig på forskellige stadier af sygdommen, og virussen virker anderledes inde i kroppen, med forskellige niveauer af smitteevne og aktivitet. Det vil være afgørende at arbejde sammen med læger og forskere, der er meget fortrolige med HIV-patologi, for at optimere behandlingsregimet baseret på, hvad der er kendt om sygdommen, for at være sikker på, at nanopartiklerne er de mest effektive til behandling."

Stadig, dette arbejde repræsenterer det første skridt i en spændende ny retning for HIV-behandling, og Gao ser feltet som fuld af muligheder. "Denne teknologi er meget tilpasningsdygtig, både for eksisterende patogener og for nye, nye sygdomme, " sagde han. "Denne platform kan overvinde lægemiddelresistens, og kan let tilpasses til at bruge andre cellemembraner eller indlæse andre lægemidler eller behandlinger i nanopartikelkernen. Det er meget modulært, og kræver ikke brugerdefinerede designs for hver forbindelse, som kan hjælpe med behandlingsudvikling i fremtiden."