Nye nanopartikler svækker tumorcelleforsvar, derefter strejke med kemoterapi stof

En aggressiv form for brystkræft kendt som "triple negative" er meget vanskelig at behandle:Kemoterapi kan formindske sådanne tumorer i et stykke tid, men hos mange patienter vokser de tilbage og får modstand mod de originale lægemidler.

For at overvinde den modstand, MIT kemiske ingeniører har designet nanopartikler, der bærer kræftlægemidlet doxorubicin, samt korte RNA-strenge, der kan lukke et af de gener, som kræftceller bruger til at undslippe stoffet. Denne "en-to slag" deaktiverer tumorernes forsvar og gør dem meget mere sårbare over for kemoterapi.

"Det giver dig, samlet set, et meget mere effektivt system ved en lavere dosis, fordi du er i stand til at målrette disse celler og sikre, at hver og en af ​​dem modtager den korrekte synergistiske dosering af de to komponenter, "siger Paula Hammond, David H. Koch professor i ingeniørvidenskab, medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, og leder af forskningsgruppen.

Ved at bruge disse partikler, forskerne var i stand til at skrumpe triple-negative brysttumorer hos mus, de rapporterer i 21. oktober online-udgaven af ​​tidsskriftet ACS Nano . Partiklerne kan også tilpasses til at behandle andre typer kræft, siger forskerne.

Hovedforfatter af papiret er Jason Deng, en postdoc i Hammonds laboratorium. Andre forfattere er MIT kandidatstuderende Stephen Morton, junior Elana Ben-Akiva, og postdocs Erik Dreaden og Kevin Shopsowitz.

Levering efter design

Triple-negative brysttumorer mangler de tre mest almindelige brystkræftmarkører:østrogenreceptor, progesteronreceptor, og Her2. Forskere har udviklet behandlinger, der retter sig mod hver af disse markører, som har forbedret overlevelsesraten for disse kræftformer.

"Typisk har disse personlige terapier været meget mere effektive end blot at overdøve med et kemoterapilægemiddel, fordi de finder ud af, hvordan tumorceller fungerer. Imidlertid, vi har ikke haft det for triple-negativ brystkræft, " siger Hammond.

Hun håber, at de nye nanopartikler, som målretter mod et protein, der findes på overfladen af ​​triple-negative brystkræftceller, vil være med til at ændre det. Nanopartiklerne har tre komponenter:en kerne fyldt med doxorubicin, en belægning af kort interfererende RNA (siRNA), og et ydre lag, der beskytter partiklen mod nedbrydning i blodbanen.

Doxorubicin, et lægemiddel, der dræber celler ved at beskadige deres DNA, bruges allerede til behandling af brystkræft og andre kræftformer, inklusive lunger, æggestokkene, og skjoldbruskkirtlen. Forskerne baserede deres nanopartikler på en Food and Drug Administration-godkendt form af lægemidlet kendt som Doxil, som er pakket i et liposom, eller fedtmembran.

For at forbedre Doxils effektivitet, Hammonds team ønskede at kombinere det med en anden type terapi kendt som RNA-interferens (RNAi), som bruger meget korte RNA-strenge til at blokere ekspressionen af ​​specifikke gener inde i en levende celle.

Forskerne brugte en teknik kaldet lag-for-lag-samling til at belægge Doxil-partiklerne med et lag siRNA blandet med en positivt ladet polymer, der hjælper med at stabilisere RNA'et. Dette lag indeholder op til 3, 500 siRNA molekyler, hver målrettet mod at blokere et gen, der tillader kræftceller at pumpe lægemiddelmolekylerne ud af cellerne.

En af de store udfordringer, som forskere har stået over for i udviklingen af ​​RNAi som kræftbehandling, er at få partiklerne til at overleve i blodbanen længe nok til at nå deres tilsigtede mål. For at overvinde dette, MIT -partiklerne omfatter en ydre belægning af hyaluronsyre. Disse molekyler absorberer vand, lader nanopartiklerne strømme uforstyrret gennem blodkarrene, siger Hammond.

"Dette stealth -lag bliver en pude af vand, der omgiver nanopartiklen, som tillader det at gå gennem blodbanen, som om det var vand, " siger Hammond. "Det gør, at den cirkulerer meget mere effektivt."

Hyaluronsyre hjælper også med at målrette partiklerne til tumorerne ved at binde sig til et protein kaldet CD44, som findes i stor overflod på overfladen af ​​triple-negative brystkræftceller.

De nye partikler er et godt eksempel på at bygge "smartere" lægemidler til at hjælpe med at behandle kræft, siger Yuri Lvov, en professor i mikro- og nanosystemer ved Louisiana Tech University, som ikke var en del af forskerholdet. "Det er ikke et nyt lægemiddel, men som ingeniører har de bygget et nyt køretøj til levering baseret på nanoteknologiske principper. Dette nye værktøj er meget godt."

Krympende tumorer

I en undersøgelse af mus, forskerne fandt ud af, at nanopartiklerne overlevede i blodbanen meget længere end nogen RNA-leveringspartikel, de tidligere har testet, med en halveringstid på 28 timer. Dette giver dem en meget større chance for at nå tumoren.

Nanopartiklerne blev konstrueret til at frigive siRNA-nyttelasten med en hurtigere hastighed end doxorubicin, når de når tumorstederne. "Det giver os en chance for først at sænke forsvaret af tumorcellerne ved at lukke ned for denne proteinpumpe, og så slår stoffet ind for at dræbe tumorcellerne, " siger Deng.

For at studere nanopartiklernes evne til at bekæmpe kræft, forskerne injicerede dem i mus med humane triple-negative tumorceller implanteret under deres hud. Efter en injektion, de fandt ud af, at målgenet allerede blev dæmpet. Efter 15 dage og tre injektioner, tumorer var faldet betydeligt.

Forskerne mener, at dette system også kan bruges til at målrette mod mange andre former for kræft ved at skifte lægemidlet ud i kernen, siRNA-målet, og overfladepartiklerne, der er målrettet mod tumoren. De tester nu partiklerne i en mere kompleks musemodel af triple-negativ brystkræft, og de arbejder også på at tilpasse partiklerne til behandling af ovarie- og lungekræft.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.