Nanosvampe kunne opsnappe SARS-CoV-2 coronavirus-infektion

Nanopartikler indhyllet i humane lungecellemembraner og humane immuncellemembraner kan tiltrække og neutralisere SARS-CoV-2 virus i cellekultur, får virussen til at miste sin evne til at kapre værtsceller og formere sig.

De første data, der beskriver denne nye retning for bekæmpelse af COVID-19, blev offentliggjort den 17. juni i tidsskriftet Nano bogstaver . "Nanosvampene" er udviklet af ingeniører ved University of California San Diego og testet af forskere ved Boston University.

UC San Diego-forskerne kalder deres partikler i nanoskala "nanosvampe", fordi de opsuger skadelige patogener og toksiner.

I laboratorieforsøg, både lungecelle- og immuncelletyper af nanosvampe fik SARS-CoV-2-virussen til at miste næsten 90% af sin "virale infektivitet" på en dosisafhængig måde. Viral infektivitet er et mål for virusets evne til at trænge ind i værtscellen og udnytte dens ressourcer til at replikere og producere yderligere infektiøse virale partikler.

I stedet for at målrette mod selve virussen, disse nanosvampe er designet til at beskytte de sunde celler, som virussen invaderer.

"Traditionelt lægemiddeludviklere til infektionssygdomme dykker dybt i detaljerne om patogenet for at finde lægelige mål. Vores tilgang er anderledes. Vi behøver kun at vide, hvad målcellerne er. Og så sigter vi efter at beskytte målene ved at skabe biomimetiske lokkefugle, " sagde Liangfang Zhang, en nanoingeniørprofessor ved UC San Diego Jacobs School of Engineering.

Hans laboratorium skabte først denne biomimetiske nanosvampeplatform for mere end ti år siden og har siden udviklet den til en bred vifte af applikationer. Da den nye coronavirus dukkede op, ideen om at bruge nanosvamp-platformen til at bekæmpe den kom til Zhang "næsten øjeblikkeligt, " han sagde.

Ud over de opmuntrende data om neutralisering af virussen i cellekultur, forskerne bemærker, at nanosvampe dækket af fragmenter af makrofagernes ydre membraner kan have en ekstra fordel:opsuge inflammatoriske cytokinproteiner, som er impliceret i nogle af de farligste aspekter af COVID-19 og er drevet af immunrespons på infektionen.

Fremstilling og test af COVID-19 nanosvampe

Hver COVID-19 nanosvamp - tusind gange mindre end bredden af ​​et menneskehår - består af en polymerkerne belagt i cellemembraner udvundet fra enten lungeepitel type II-celler eller makrofagceller. Membranerne dækker svampene med alle de samme proteinreceptorer som de celler, de efterligner - og dette inkluderer i sagens natur de receptorer, SARS-CoV-2 bruger til at trænge ind i celler i kroppen.

Forskerne forberedte flere forskellige koncentrationer af nanosvampe i opløsning for at teste mod den nye coronavirus. For at teste nanosvampenes evne til at blokere SARS-CoV-2-infektion, UC San Diego-forskerne henvendte sig til et hold ved Boston University's National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL) for at udføre uafhængige tests. I dette BSL-4 laboratorium - det højeste biosikkerhedsniveau for en forskningsfacilitet - forskerne, ledet af Anthony Griffiths, lektor i mikrobiologi ved Boston University School of Medicine, testet evnen af ​​forskellige koncentrationer af hver nanosvamptype til at reducere infektiviteten af ​​levende SARS-CoV-2-virus - de samme stammer, som bliver testet i anden COVID-19-terapeutisk forskning og vaccineforskning.

Ved en koncentration på 5 milligram pr. milliliter, de lungecellemembranbeklædte svampe hæmmede 93% af SARS-CoV-2's virale infektivitet. De makrofagbeklædte svampe hæmmede 88% af SARS-CoV-2's virale infektivitet. Viral infektivitet er et mål for virusets evne til at trænge ind i værtscellen og udnytte dens ressourcer til at replikere og producere yderligere infektiøse virale partikler.

"Fra perspektivet af en immunolog og virolog, nanosvampe-platformen var umiddelbart tiltalende som et potentielt antiviralt middel på grund af dets evne til at arbejde mod virus af enhver art. Dette betyder, at i modsætning til et lægemiddel eller antistof, der meget specifikt kan blokere SARS-CoV-2-infektion eller replikation, disse cellemembran-nanosvampe kan fungere på en mere holistisk måde til behandling af et bredt spektrum af virale infektionssygdomme. Jeg var optimistisk skeptisk til at begynde med, om det ville virke, og så begejstret, da jeg så resultaterne, og det gik ind i, hvad dette kunne betyde for den terapeutiske udvikling som helhed, " sagde Anna Honko, en medførsteforfatter på papiret og en forskningslektor, Mikrobiologi ved Boston University's National Emerging Infectious Diseases Laboratories (NEIDL).

I de næste par måneder, UC San Diego forskere og samarbejdspartnere vil evaluere nanosvampenes effektivitet i dyremodeller. UC San Diego-holdet har allerede vist kortsigtet sikkerhed i luftveje og lunger hos mus. Hvis og hvornår disse COVID-19 nanosvampe vil blive testet på mennesker afhænger af en række forskellige faktorer, men forskerne bevæger sig så hurtigt som muligt.

"Et andet interessant aspekt af vores tilgang er, at selv når SARS-CoV-2 muterer, så længe virussen stadig kan invadere de celler, vi efterligner, vores nanosvampe-tilgang burde stadig fungere. Jeg er ikke sikker på, at dette kan siges om nogle af de vacciner og terapeutiske midler, der i øjeblikket udvikles, " sagde Zhang.

Forskerne forventer også, at disse nanosvampe vil virke mod enhver ny coronavirus eller endda andre luftvejsvira, inklusive hvilken som helst virus der kan udløse den næste respiratoriske pandemi.

Efterligner lungeepitelceller og immunceller

Da den nye coronavirus ofte inficerer lungeepitelceller som det første trin i COVID-19-infektion, Zhang og hans kolleger ræsonnerede, at det ville give mening at skjule en nanopartikel i fragmenter af de ydre membraner af lungeepitelceller for at se, om virussen kunne narre til at låse på den i stedet for en lungecelle.

Makrofager, som er hvide blodlegemer, der spiller en stor rolle ved betændelse, også er meget aktive i lungerne i løbet af en COVID-19 sygdom, så Zhang og kolleger skabte en anden svamp indhyllet i makrofagmembran.

Forskerholdet planlægger at undersøge, om makrofagsvampene også har evnen til at dæmpe cytokinstorme hos COVID-19-patienter.

"Vi vil se, om makrofag-nanosvampene kan neutralisere den overdrevne mængde af disse cytokiner samt neutralisere virussen, " sagde Zhang.

Brug af makrofagcellefragmenter som kapper bygger på mange års arbejde med at udvikle terapier til sepsis ved hjælp af makrofag-nanosvampe.

I et papir udgivet i 2017 i Proceedings of the National Academy of Sciences , Zhang og et team af forskere ved UC San Diego viste, at makrofag-nanosvampe sikkert kan neutralisere både endotoksiner og pro-inflammatoriske cytokiner i blodbanen hos mus. Et bioteknologifirma i San Diego, der er medstiftet af Zhang, kaldet Cellics Therapeutics, arbejder på at oversætte denne makrofag-nanosvamp. arbejde ind i klinikken.

En potentiel COVID-19 terapeutisk COVID-19 nanosvampe-platformen har betydelige test foran sig, før forskerne ved, om det ville være en sikker og effektiv behandling mod virussen hos mennesker, Zhang advarede. Men hvis svampene når det kliniske forsøgsstadium, der er flere potentielle måder at levere terapien på, som inkluderer direkte levering i lungen til intuberede patienter, via en inhalator som for astmatiske patienter, eller intravenøst, især til behandling af komplikationen af ​​cytokinstorm.

En terapeutisk dosis af nanosvampe kan oversvømme lungen med en billion eller flere bittesmå nanosvampe, der kan trække virussen væk fra raske celler. Når virussen binder sig med en svamp, "det mister sin levedygtighed og er ikke infektiøst længere, og vil blive optaget af vores egne immunceller og fordøjet, " sagde Zhang.

"Jeg ser potentiale for en forebyggende behandling, for et terapeutisk middel, der kunne gives tidligt, fordi når nanosvampene kommer i lungen, de kan blive i lungerne i nogen tid, " sagde Zhang. "Hvis der kommer en virus, det kan blive blokeret, hvis der er nanosvampe, der venter på det."

Voksende momentum for nanosvampe

Zhangs laboratorium ved UC San Diego skabte de første membranbeklædte nanopartikler for over et årti siden. Den første af disse nanosvampe var beklædt med fragmenter af røde blodlegememembraner. Disse nanosvampe udvikles til at behandle bakteriel lungebetændelse og har gennemgået alle stadier af præklinisk test af Cellics Therapeutics, San Diego-startup, der blev grundlagt af Zhang. Virksomheden er i øjeblikket i gang med at indsende ansøgningen om nye lægemidler (IND) til FDA for deres hovedkandidat:nanosvampe til røde blodlegemer til behandling af methicillin-resistente staphylococcus aureus (MRSA) lungebetændelse. Virksomheden vurderer, at de første patienter i et klinisk forsøg vil blive doseret næste år.

UC San Diego-forskerne har også vist, at nanosvampe kan levere lægemidler til et sårsted; opsuge bakterielle toksiner, der udløser sepsis; og opsnappe HIV, før det kan inficere menneskelige T-celler.

Den grundlæggende konstruktion for hver af disse nanosvampe er den samme:en biologisk nedbrydelig, FDA-godkendt polymerkerne er belagt med en specifik type cellemembran, så det kan være forklædt som et rødt blodlegeme, eller en immun T-celle eller en blodpladecelle. Tilsløringen forhindrer immunsystemet i at opdage og angribe partiklerne som farlige angribere.

"Jeg tænker på cellemembranfragmenterne som de aktive ingredienser. Dette er en anderledes måde at se på lægemiddeludvikling, " sagde Zhang. "For COVID-19, Jeg håber, at andre hold kommer med sikre og effektive terapier og vacciner så hurtigt som muligt. På samme tid, vi arbejder og planlægger, som om verden regner med os."