Brug af fleksible mikropartikler som lægemiddelbærere til at transportere nanopartikler til den vaskulære væg

Lægemiddelbærere, der målretter mod det vaskulære endotel, skal klæbe til endotelets karvæg for at opnå klinisk stabilitet. Partikelstørrelsen er en kritisk fysisk egenskab til at foreskrive partikelmargination inden for biologiske blodstrømme og dem, der udføres i laboratoriet. Mens mikropartikler er optimale til marginering, nanopartikler er bedre til intracellulær levering. I en ny rapport nu på Videnskabens fremskridt , Margaret B. Fish og et forskerhold i kemiteknik, farmakologi og kardiovaskulær medicin og teknik ved University of Michigan, Ann Arbor USA, testede fleksible hydrogelpartikler som bærere til at transportere nanopartikler til en syg karvæg. Baseret på mikropartikelmodulet, nanopartikelfyldte poly(ethylenglycol)-baserede hydrogelmikropartikler leverede mere end 50 nm nanopartikler til karvæggen, sammenlignet med frit injicerede nanopartikler for at opnå mere end 3000 procent stigning i leveringen. Arbejdet viste fordelen ved at optimere effektivitetsmargineringen af ​​mikropartikler for at forbedre transporten af ​​nanobærere til den vaskulære væg.

Design af lægemiddelbærere

Lægemiddelbærere, der målretter mod den vaskulære væg, er sædvanligvis lavet af polymerpartikler, der er konstrueret til at klæbe til sygdomssteder og akkumuleres via markører på karvæggen til lokaliseret lægemiddellevering. De fysiske egenskaber af lægemiddelbærere kan bestemme cirkulationstiden, biodistribution, vaskulær adhæsion og immuninteraktioner. Effektiv vedhæftning af vaskulær væg er afgørende for den nøjagtige frigivelse af deres lægemiddellast til det syge endotelvæv. Selvom nanopartikler (20 til 80 nm i diameter) er en tiltalende lægemiddelbærerkandidat, kun mindre end 1 procent når det tiltænkte sted. Forholdsvis, mikropartikler med en diameter på 2 til 3 mikrometer synes at være optimale lægemiddelbærere. Fish et al. undersøgte derfor muligheden for at indlæse nanopartikler i vaskulært målrettede fleksible mikropartikler for at overvinde de eksisterende grænser med frie nanopartikler. Ved at bruge nanopartikelfyldte hydrogel-mikropartikler, holdet viste den forholdsvis effektive levering af nanopartikler til den vaskulære væg. Dette resultat giver mulighed for at øge den kliniske brug af nanopartikel-lægemiddelbærere til behandling af almindelige sygdomme.

Forskerne forsynede først hydrogel-mikropartikelbærerne med polymere nanopartikler som last. For at opnå dette, de valgte polystyren (PS) NP'er på grund af deres ensartede størrelsesfordeling og konsistensen af ​​NP-belastninger på tværs af forskellige MP-formuleringer. Holdet testede derefter parametre for partikeladhæsion for at forstå, hvordan stive polystyrennanopartikler med et elasticitetsmodul på omkring 2 GPa påvirkede hydrogelernes bulkmodul. For det, de indlæste 50-nm polystyren NP'erne i hårde mikropartikler og bemærkede ingen signifikant stigning i bulk shear modulus, samt stor fleksibilitet. Derefter, Fish et al. testet kapaciteten af ​​NP-ladede hydrogel-mikropartikler til at binde til et aktiveret human umbilical vene endothelial cell (HUVEC) monolag under menneskelig blodstrøm i et parallelt pladeflowkammer, i laboratoriet. Ved at bruge testanalysen, de kvantificerede antallet af nanopartikler og mikropartikler, der blev transporteret til karvæggen. Holdet studerede yderligere de ladede hydrogel MP'er i forhold til frie NP'er på en pladelæser. Resultaterne viste, hvordan lægemiddelbærere med højere NP-belastning leverede en signifikant højere NP-nyttelast til væggen. Baseret på sammensætningen af ​​forskellige lægemiddelbærerprototyper, Fish et al. bemærkede, at de 50 procent polyethylenglycol (PEG), der udgør mikropartikler, har leveret flest nanopartikler. Sammenlignet med frie NP'er alene, leveringen af ​​hydrogel-mikropartikler opnåede kvantitativt en stigning på 1550 procent i antallet af nanopartikler til at nå karvæggen.

Nanopartikel (NP) karvægsbindingsdynamik

Baseret på flere kontrolforsøg, Fish et al. Dernæst bekræftede forskellen mellem NP'er leveret til karvæggene via MP'er versus frie NP'er, stolede ikke blot på, at de frie NP'er binder til blodceller eller fagocyteres af blodleukocytter. For at opnå dette, de udførte flowcytometrieksperimenter af blodprøver indsamlet efter flowanalyser og fandt et ubetydeligt antal leukocytter bundet af NP'er. Ud over det, da de inkuberede frie NP'er i statiske blodopsætninger i laboratoriet, kun et meget minimalt antal blodceller bandt NP'er i statiske assays. Holdet krediterede derfor, at den lave NP-adhæsion skyldtes en manglende binding til karvæggen, og ikke på grund af deres clearance via fagocytose, heller ikke på grund af deres uspecifikke binding til blodceller. De udførte derefter kliniske tests for at sammenligne adhæsionen af ​​NP-belastede MP'er vs. frie 50 nm NP'er i musens mesenteriumvener. De valgte mesenteriet med akut inflammation for at visualisere partikeladhæsion ved hjælp af intravital mikroskopi. Hydrogel MP'erne var betydeligt mere effektive til at levere 50 nm polystyren nanopartikler til et betændt mesenterium i den biologiske model, sammenlignet med frie NP'er, uanset mængden af ​​frie NP'er indlæst.

Vedvarende adhæsion af partikler i tide.

Mens nanopartikler er kendt for at opretholde længere cirkulationstider sammenlignet med partikler i mikrostørrelse, det antages, at 50 nm polystyrenpartikler ville overgå MP'er over tid. For at forstå dette, holdet vurderede målrettet partikelbindingsvarighed ved at undersøge og sammenligne tre fleksible partikeltyper direkte med 50 nm polystyrenpartiklerne. De fangede derefter partikeladhæsion på fem forskellige steder i mesenterialvenen hvert femte minut i en time. I løbet af den timelange ramme, hydrogel-NP'erne matchede eller overgik ikke hydrogel-MP'erne i målrettet adhæsionseffektivitet. Holdet undersøgte derefter et længere målretningsvindue med en akut lungeskademodel og bemærkede en udvidet tilstedeværelse af målrettet fleksibel adhæsion af hydrogel-MP'erne in vivo.

På denne måde Margaret B. Fish og kolleger viste, hvordan indlæsning af nanopartikler (NP'er) i hydrogelmikropartikler (MP'er) havde fremragende indflydelse på at forbedre leveringen af ​​mindre NP'er til en række kliniske situationer, der er egnede til målrettet lægemiddellevering. På grund af deres meget justerbare fleksibilitet, holdet kunne designe hydrogel-bærerne for at sikre nem transport gennem vaskulaturen med lav risiko for karokklusion ved binding, meget som de oprindelige hvide blodlegemer. Sammenlignet med frie NP'er, de bløde hydrogel MP'er tilbød betydeligt stærkere og vedvarende vedhæftning, under alle forsøg. Dette arbejde demonstrerede en massiv fordel ved at transportere NP'er til karvæggen via strategien med at indlæse NP'er i hydrogeler, og resultatet kan optimeres til kliniske anvendelser på tværs af regenerativ medicin og bioteknologi.

© 2021 Science X Network