Lipidpolymer muliggør sikker levering af RNA-lægemidler til lungerne

Forskere fra Hokkaido University i Japan skabte og testede et bibliotek af lipid-baserede forbindelser for at finde en måde at sikkert og effektivt levere RNA-lægemidler til lungerne. Deres analyser, offentliggjort i tidsskriftet Materials Horizons, udpeget en lipidpolymer, der i fremtiden kan blive brugt til at behandle akut respiratorisk distress syndrom, pulmonal hypertension og lungekræft.

COVID-19-pandemiresponsen har gjort os alle fortrolige med RNA-vacciner, der bærer genetisk kode ind i cellerne for at fremskynde produktionen af ​​virusproteiner, der udløser vores beskyttende immunitet. RNA-lægemidler viser et stort potentiale til at behandle en lang række andre sygdomme ved på lignende måde at styre proteinproduktionen inde i cellerne, uden behov for indsættelse eller sletning af DNA. Men forskere står over for adskillige udfordringer i deres sikre levering til målrettede celler. En vellykket, men kompleks tilgang involverer at bære RNA-koderne inde i nanopartikler dækket med forbindelser, kaldet målretningsligander, som kan binde sig til specifikke celler. Dette har virket for at målrette leverceller.

Hokkaido Universitys farmaceutiske videnskabsmand Hideyoshi Harashima og polymerkemikeren Toshifumi Satoh ledede et team af forskere i at udvikle og teste et bibliotek af ε-decalacton-baserede forbindelser, lipider, der kunne omgå leveren - som nedbryder toksiner og fremmede stoffer - og specifikt levere RNA-kode til lungerne. Harashima modtog for nylig Høst-Madsen-medaljen, den højeste videnskabelige æresbevisning uddelt af The International Pharmaceutical Federation (FIP).

Forskerne arbejdede med to tæt beslægtede ringformede forbindelser:ε-caprolacton og ε-decalactone. Lipid nanopartikler (NP'er), der indeholder disse laktoner, har tidligere vist sig at akkumulere i lungerne. De blev udsat for ringåbningsreaktioner med en af ​​elleve aminoalkoholer. De resulterende produkter blev yderligere klassificeret på basis af molekylvægten af ​​hver arm. Produkterne blev kombineret med mRNA og en anden forbindelse kaldet DMG-PEG for at danne mRNA-bærende NP'er. NP'er fremstillet af ε-caprolacton var ustabile, så holdet fortsatte udelukkende med NP'erne fra ε-decalactone.

Holdet testede leveringen af ​​RNA-bærende ε-decalactone NP'er først i laboratoriekræftceller og derefter intravenøst ​​i mus. De brugte mRNA, der koder for forbedret grønt fluorescensprotein (EGFP) til at identificere destinationen for NP'erne. Ultimativt, de fandt ud af, at ε-decalactone kombineret med en lineær aminoalkohol kaldet AA03 gav det bedste resultat. Undersøgelserne viste, at NP'er indeholdende denne lipomer stort set var i stand til at omgå leveren og transportere RNA-materialet specifikt ind i lungerne. NP'erne blev opslugt af cellemembranen, og RNA-indholdet blev frigivet til lungecellernes cytoplasma.

"Vi viste, at udvidelse af det kemiske rum i smarte materialer kunne muliggøre fremstilling af nanopartikler til svært tilgængelige mål uden behov for målretningsligander, " siger Harashima. "At designe kombinatoriske biblioteker, der giver forskellige ε-decalactone lipomerer, kunne være en nem og skalerbar strategi for udviklingen af ​​næste generations genterapier for organer uden for leveren."