Ny nanopartikel udviklet til intravenøs cancerimmunterapi

Kræftimmunterapi søger at gøre "kolde" tumorer til "varme" tumorer - dem, der reagerer på immunterapi - ved at vække og inddrage kroppens eget immunsystem.

Desværre, få mennesker har gavn af den mest almindelige form for immunterapi, kaldet immun checkpoint hæmmere, og forskere søger aktivt efter nye og sikre molekyler kaldet agonister for at forstærke kroppens immunrespons. Et lovende lægemiddel i kliniske forsøg er STING-agonisten. STING er et protein essentielt for immunresponset mod infektion såvel som kræft.

Ved at søge efter molekyler, der ville forstærke STING-vejen, et team af forskere ved University of Michigan School of Pharmacy og Rogel Cancer Center kiggede på ernæringsmæssige metalioner, som vi optager fra mad, og er vigtige for immunregulering.

De fandt ud af, at tilsætning af den ernæringsmæssige metalion-mangan til STING-agonister øgede STINGs evne til at bekæmpe tumorer op til 77 gange, sammenlignet med STING-agonister brugt alene, sagde James Moon, den J.G. Searle professor i farmaceutiske videnskaber og professor i biomedicinsk teknik.

Da forskere tilføjede manganionerne til STING-agonister, de dannede krystaller i nanostørrelse, hvilket signifikant øgede cellulær optagelse af STING-agonister og STING-aktivering af immunceller. At udvikle en STING-agonist til intravenøs administration, forskerne coatede disse nanokrystaller med et lipidlag (svarende til dem, der findes i mRNA COVID19-vacciner), resulterer i et nanopartikelsystem kaldet CMP.

De fleste STING-agonister skal leveres direkte ind i tumoren, men dette er ikke egnet til metastaserende kræftformer, en væsentlig årsag til dødelighed. Selv med intratumorale injektioner, konventionelle STING-agonister udfordres af begrænset klinisk respons.

"CMP øger signifikant cellulær optagelse af STING-agonister, og sammen med mangan, CMP udløser robust STING-aktivering, forvandler en kold tumor til varm tumor, og eliminerer kræft, inklusive dem, der er fuldstændig resistente over for immun checkpoint-hæmmere, den mest udbredte kræftimmunterapi, " sagde Xiaoqi "Kevin" Sun, en U-M kandidatstuderende i farmaci og førsteforfatter på papiret.

Moon sagde, at det er første gang, at nanopartikler, der leverer STING-agonister og metalioner, er blevet udviklet til intravenøs cancerimmunterapi. og dette kan åbne nye døre for kræftimmunterapibehandlinger.

Holdet demonstrerede de tumorbekæmpende virkninger af CMP i forskellige tumorer, inklusive tyktarmskræft, melanom, og hoved-halskræft.

De fleste hoved- og halskræftformer reagerer ikke godt på immun checkpoint-hæmmere. For at modellere denne dødelige sygdom, holdet udviklede en hoved-halskræftmodel, der var fuldstændig resistent over for immun checkpoint-hæmmere, sagde senior medforfatter Yu Leo Lei, U-M lektor i tandpleje. Modellen, kaldet NOOC1, har over 90% lighed i mutationssignaturer med rygning-associerede humane kræftformer.

"I hoved- og halskræfttumor, CMP administreret intravenøst ​​udryddede disse tumorer i 75 % af musene, " sagde Lei. "I modsætning hertil, konventionelle STING-agonister havde minimal antitumoreffekt, og alle dyr bukkede under for tumorvækst."

Forsøgsholdet arbejder i øjeblikket på at teste sikkerheden og effektiviteten af ​​CMP i store dyr.

"Vi forventer, at vi vil være i stand til at igangsætte et fase I klinisk studie for at undersøge effektiviteten af ​​CMP hos cancerpatienter i den nærmeste fremtid, " sagde Moon.

Forskningen blev offentliggjort i Natur nanoteknologi.