Nanopartikler kan udnytte tumorsvagheder til selektivt at angribe kræftformer

At dykke ned i de ekstremt smås verden, forskere undersøger, hvordan bionedbrydelige nanopartikler præcist kan levere kræftmedicin til at angribe neuroblastom, en ofte dødelig børnekræft.

Ved at samle eksperter i pædiatrisk onkologi med eksperter i nanoteknologi, Forskere ved The Children's Hospital of Philadelphia sigter efter at tråde nålen til at levere effektive doser af kræftdræbende midler og samtidig undgå toksicitet i sundt væv. Holdets nye forskning viser, at denne tilgang hæmmer tumorvækst og markant forlænger overlevelsen i dyremodeller.

"Disse nanopartikler giver os mulighed for at få mere 'bang for the buck' - større effektivitet ved lavere samlede doser, " sagde Garrett M. Brodeur, M.D., en pædiatrisk onkolog og ekspert i neuroblastom ved The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP). "Nanopartiklerne er designet til langsomt at levere et lægemiddel til tumoren, hvor det dræber opformerende kræftceller, med lavere toksicitet for det systemiske kredsløb."

Brodeurs gruppe samarbejdede med en gruppe CHOP nanoteknologiforskere ledet af Michael Chorny, Ph.D., i en undersøgelse, der udkommer på tryk 1. maj i Kræftbreve .

Chorny, på tur, førte til en undersøgelse, der skulle offentliggøres i maj-udgaven af Biomaterialer , i samarbejde med Brodeurs gruppe og med Robert Levy, M.D., og Ivan Alferiev, Ph.D., begge medlemmer med Chorny fra en kardiologisk forskningsgruppe på CHOP. Det papir beskrev, hvordan holdet konstruerede de specielt formulerede nanopartikler.

Denne tilgang, forklarede Brodeur, udnytter en sårbarhed af tumorer - kaldet EPR-effekten, for øget permeabilitet og fastholdelse. "Tumorblodkar er mere utætte og uorganiserede end blodkar i normalt væv. I sundt væv er der tætte forbindelser i blodkar, " sagde han. "Men tumorer har ikke de tætte forbindelser og har ineffektiv cirkulation, så de nanopartikler, vi leverer, omgår sundt væv, men akkumuleres i tumorer, hvor de frigiver anticancermidlerne."

Neuroblastom er en solid tumor i det perifere nervesystem, optræder ofte i et barns mave eller bryst. Den mest almindelige kræftsygdom hos spædbørn, neuroblastom tegner sig for en uforholdsmæssig stor andel af kræftdødsfald hos børn, med helbredelsesrater, der er bagud i forhold til de fleste andre pædiatriske kræftformer.

"I pædiatrisk onkologi, vi har i vid udstrækning stolet på lægemidler udviklet for 30 til 40 år siden, " sagde Brodeur. "Selvom disse i høj grad har forbedret de samlede helbredelsesrater i den periode fra 20 procent til 80 procent, vi har stadig brug for bedre lægemidler og mere målrettede tilgange til de mest genstridige børnekræftformer, herunder højrisikoformer for neuroblastom.'

Brodeur, Chorny og kolleger brugte deres nanopartikelformuleringer til at levere en forløber for SN38, den aktive form af irinotecan, et konventionelt lægemiddel mod kræft, der har været brugt de seneste 20 år mod recidiverende neuroblastom. I laboratoriemus, undersøgelsesholdet sammenlignede resultater opnået med den nanopartikel-indkapslede SN38 med dem, der brugte en sammenlignelig dosis af irinotecan.

De injicerede nanopartikler leverede SN38 til tumoren i mængder 100 gange højere end irinotecan, med vedvarende lægemiddeltilstedeværelse i mindst 72 timer, og ingen tegn på toksicitet hos musene. Ud over, de fleste af musene overlevede tumorfri i over 6 måneder efter levering af nanopartikler, der henviser til, at alle mus, der blev behandlet med irinotecan, havde tumor-tilbagefald kort efter, at behandlingen var stoppet, og de døde alle kort efter.

Nanopartiklerne i undersøgelsen er ultrasmå, mindre end 100 nanometer i diameter (en nanometer er en milliontedel af en millimeter, meget mindre end røde blodlegemer). "Vi justerer omhyggeligt størrelsen af ​​nanopartiklerne for at finde et 'sweet spot':lille nok til at trænge ind i en tumor, og stor nok til at bære en terapeutisk nyttelast, " sagde Chorny. "Vi kan også justere deres sammensætning for at holde det aktive molekyle fanget i en polymer, indtil nanopartikler når den målrettede tumor, og tilpasse timingen af ​​polymerens nedbrydning for at tillade kontrolleret frigivelse af SN38 over en tidsskala, der giver de bedste terapeutiske effekter."

Brodeur sigter mod at oversætte disse prækliniske resultater til forsøg på mennesker inden for det næste år. "Vi forestiller os målrettet levering via nanopartikler som en fjerde arm af målrettet cancerterapi, " sagde han. Brodeur tilføjede, at hvis levering af nanopartikler beviser sit værd i kliniske forsøg, det kan slutte sig til tre andre molekylært målrettede innovationer inden for pædiatrisk cancerbehandling, der allerede er tilgængelige på CHOP:immunterapi ved hjælp af biomanipulerede T-celler, radioaktive isotoper, der fortrinsvis binder til kræftceller, og kinasehæmmere, der afbryder unormal signalering udløst af kræftfremkaldende mutationer.

Nogle nanopartikler bliver allerede brugt til at behandle voksne kræftformer, men hvis den nuværende teknik opnår klinisk succes i neuroblastom, det ville markant styrke det arsenal af metoder, der i øjeblikket findes til behandling af en børnekræft. Det rummer potentialet for bredere anvendelser, såvel, at levere andre lægemidler og at behandle andre kræftformer, der i øjeblikket behandles med irinotecan, og måske endda dem, der i øjeblikket anses for at være resistente over for dette lægemiddel.