Forskere identificerer flaskehalse i lægemiddelleveringsveje i stamceller

Vores kroppe har udviklet formidable barrierer for at beskytte sig selv mod fremmede stoffer - fra vores hud, til vores celler og hver komponent i cellerne, hver del af vores kroppe har beskyttende lag. Selvom disse forsvar er væsentlige, udgør de en betydelig udfordring for farmaceutiske lægemidler og terapier, såsom vacciner, der skal omgå flere barrierer for at nå deres mål.

Selvom disse barrierer er af afgørende betydning i farmaceutisk videnskab og lægemiddeldesign, er meget stadig ukendt om dem, og hvordan man kan overvinde dem.

I en nylig undersøgelse har forskere fra Xi'an Jiaotong-Liverpool University og Nanjing University i Kina og Western Washington og Emory University i USA kastet lidt lys over, hvorfor levering af terapeutika til celler kan være så vanskelig.

Overvinde barrierer

Med COVID-19-vacciner, som hundredvis af millioner af os er blevet injiceret med, skal mRNA være indesluttet i beskyttende fedtbobler – lipid-nanopartikler – så det kan passere gennem kroppens forsvar og nå det tilsigtede mål i vores celler.

Nogle typer celler, såsom stamceller, immunceller og nerveceller, har barrierer, der er særligt svære at overvinde, så leveringen af ​​partikler til disse celler er endnu mere udfordrende.

I undersøgelsen, offentliggjort i tidsskriftet ACS Nano , kombinerede forskerne banebrydende mikroskopiteknikker for at spore leveringen af ​​nanopartikler, som ofte bruges til lægemiddellevering, til stamceller i realtid.

Deres resultater tyder på, at nanopartikler i visse typer celler bliver "fanget" i boblelignende vesikler og dermed forhindres i at nå deres tilsigtede mål.

Holdet brugte deres resultater til at skabe en matematisk model, der kan forudsige, hvor effektiv leveringen af ​​nanopartikler til celler vil være, og hjælpe med udformningen af ​​fremtidige terapier.

Dr. Gang Ruan, en tilsvarende forfatter til undersøgelsen, siger:"Vi har nedbrudt leveringsprocessen af ​​partikler til celler i individuelle trin, så vi kan visualisere hvert trin og skabe et vindue til de mekanismer, som disse celler bruger til at beskytte sig selv.

"For at designe forbedrede leveringsmetoder til terapier har vi brug for en kvantitativ forståelse af, hvordan dele af cellen og nanopartikler interagerer. Som en stor bioingeniør, jeg kendte engang sagde, hvis du skulle designe et fly, ville du skulle analysere aerodynamikken af hver del, før du bygger flyet.

"Ved at finde flaskehalsen i leveringen af ​​nanopartikler til celler, vil vores resultater bane vejen for mere målrettede og innovative behandlinger, der bruger skræddersyet levering, potentielt til individuelle patienter."

Ude til levering

Tidligere har billeddannelse af nanopartikellevering i celler været begrænset på grund af den nødvendige hurtige hastighed og lille skala. Imidlertid var det tværfaglige team i stand til at bruge deres forskellige ekspertiseområder til at skabe innovative måder at overvinde disse forhindringer. De kombinerede to typer mikroskopianalyser, som tidligere kun blev brugt separat, for at sætte dem i stand til at studere hele leveringsprocessen.

Xuan Yang, som deler hovedforfatterskabet af undersøgelsen med Dr. Xiaowei Wen, siger:"Vi var i stand til at spore nanopartiklernes bevægelse pixel for pixel i realtid og derfor visualisere nanopartiklernes bevægelse på tværs membranbarrierer, og når de kom ind i hvert rum i stamcellerne."

Selvom processen med levering af nanopartikler ind i disse celler er kompleks og består af flere mekanismer, identificerede holdet ved at visualisere og derefter kemisk modificere hvert trin i processen det kritiske stadium, der forhindrer levering af nanopartiklerne til deres cellemål.

For at få adgang til en celle kan nanopartikler blive opslugt af membranen, der omgiver cellen, og danner boblelignende vesikler. I mange celletyper ville nanopartiklerne undslippe disse bobler, når de først var inde i cellen. Men i nogle ekstra-beskyttede celler, såsom stamcellerne brugt i denne undersøgelse, ser nanopartiklerne ud til at blive fanget inde i vesiklerne og er ude af stand til at undslippe. Det betyder, at de ikke kan komme ind i cellen og nå deres mål.

Forskerne kombinerer deres observationer og analyser i en matematisk model, der kan forudsige, hvor effektivt og hurtigt partikler ville gå gennem hvert leveringstrin og trænge ind i en celle.

"Vores model kan bruges til at forudsige, hvad koncentrationen af ​​nanopartiklerne vil være, på et bestemt sted i cellen, på et bestemt tidspunkt," siger Dr. Wen.

"Den generelle metode for denne model kan bruges til at inkorporere forskellige typer af nanopartikler og celler for bedre at forstå de leveringsmekanismer, der bruges til at passere ind i celler. For eksempel at forudsige, hvor godt lipid-nanopartikler i COVID-19-vaccinerne vil levere mRNA til en celle ."

Dr. Steven Emory, som også er en tilsvarende forfatter til undersøgelsen, tilføjer:"At være i stand til at kortlægge de forskellige komponenter og indre funktioner, der udgør leveringsvejene i realtid, fører til forståelse af, hvordan man kontrollerer disse veje. Dette kunne åbne op for nogle virkelig spændende ting med hensyn til terapeutik.

"Vi håber, at vores nye værktøjer og forståelse har skabt et indledende fodfæste for systemet, hvorfra vi og andre forskere kan begynde at klatre og begynde at udforske." + Udforsk yderligere

Influenzavirusskaller kunne forbedre leveringen af ​​mRNA til celler