Lipidnanopartikler bærer genredigerende kræftlægemidler forbi tumorforsvar

Når de vokser, omgiver solide tumorer sig med en tyk, svær at gennemtrænge mur af molekylært forsvar. At få stoffer forbi den barrikade er notorisk svært. Nu har forskere ved UT Southwestern udviklet nanopartikler, der kan nedbryde de fysiske barrierer omkring tumorer for at nå kræftceller. Når de først er inde, frigiver nanopartiklerne deres nyttelast:et genredigeringssystem, der ændrer DNA inde i tumoren, blokerer dens vækst og aktiverer immunsystemet.

De nye nanopartikler, beskrevet i Nature Nanotechnology , stoppede effektivt væksten og spredningen af ​​ovarie- og levertumorer hos mus. Systemet tilbyder en ny vej frem for brugen af ​​genredigeringsværktøjet kendt som CRISPR-Cas9 i kræftbehandling, sagde studieleder Daniel Siegwart, Ph.D., lektor i biokemi ved UT Southwestern.

"Selvom CRISPR tilbyder en ny tilgang til behandling af kræft, er teknologien blevet alvorligt hæmmet af den lave effektivitet ved levering af nyttelast til tumorer," sagde Dr. Siegwart, medlem af Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

I de senere år har CRISPR-Cas9-teknologien givet forskere en måde at selektivt redigere DNA'et inde i levende celler. Mens genredigeringssystemet giver mulighed for at ændre gener, der driver kræftvækst, har levering af CRISPR-Cas9 til solide tumorer været udfordrende.

I mere end et årti har Dr. Siegwart og hans kolleger studeret og designet lipid-nanopartikler (LNP'er), små sfærer af fedtmolekyler, som kan transportere molekylær last (inklusive nyere mRNA COVID-19-vacciner) ind i den menneskelige krop. I 2020 viste Dr. Siegwarts gruppe, hvordan man dirigerer nanopartikler til specifikke væv, hvilket havde været en udfordring, der begrænsede feltet.

I det nye arbejde, for at målrette kræft, begyndte forskerne med de nanopartikler, som de allerede havde optimeret til at rejse til leveren. De tilføjede et lille stykke RNA (kaldet kort interfererende RNA eller siRNA), der kunne lukke focal adhesion kinase (FAK), et gen, der spiller en central rolle i at holde sammen på det fysiske forsvar af en række tumorer.

"Målretning mod FAK svækker ikke kun barrikaden omkring tumorer og gør det nemmere for nanopartiklerne selv at komme ind i tumoren, men baner også vejen for at tillade immunceller ind," siger Di Zhang, Ph.D., en postdoktoral forskning stipendiat ved UTSW og første forfatter af papiret.

Inde i de nyligt konstruerede nanopartikler indkapslede forskerne CRISPR-Cas9-maskineri, der kunne redigere genet PD-L1. Mange kræftformer bruger dette gen til at producere høje niveauer af PD-L1-proteinet, som sætter bremserne på immunsystemets evne til at angribe tumorer. Forskere har tidligere vist, at forstyrrelse af PD-L1-genet i nogle kræftformer kan løfte disse bremser og sætte en persons immunsystem i stand til at dræbe kræftceller.

Drs. Siegwart, Zhang og deres kolleger testede de nye nanopartikler i fire musemodeller af ovarie- og leverkræft. De viste først, at ved at tilføje siRNA for at lukke FAK, var matrixen af ​​molekyler omkring tumorerne mindre stiv og lettere at trænge ind end normalt. Derefter analyserede de tumorcellerne og fandt ud af, at mange flere nanopartikler havde nået cellerne, hvilket effektivt ændrede PD-L1-genet.

Endelig fandt de ud af, at tumorer i mus behandlet med nanopartiklerne, der målrettede både FAK og PD-L1, krympede til omkring en ottendedel af størrelsen af ​​tumorer, der kun blev behandlet med tomme nanopartikler. Derudover infiltrerede flere immunceller tumorerne, og de behandlede mus overlevede i gennemsnit cirka dobbelt så længe.

Mere arbejde er nødvendigt for at vise sikkerheden og effektiviteten af ​​nanopartiklerne i en række forskellige tumortyper. Forskerne sagde, at terapien kan være nyttig i forbindelse med eksisterende cancerimmunterapier, der sigter mod at bruge immunsystemet til at angribe tumorer.

"Efter den verdensomspændende succes med COVID-19 LNP-vaccinerne, undrer vi os alle over, hvad LNP'er ellers kan gøre. Her udviklede vi nye LNP'er, der er i stand til at levere flere slags genetiske lægemidler samtidigt for at forbedre terapeutiske resultater ved kræft. Der er helt klart et stort potentiale for LNP-medicin til behandling af forskellige slags sygdomme," sagde Dr. Siegwart. + Udforsk yderligere

CRISPR/Cas9-genredigering øger effektiviteten af ​​ultralydskræftbehandling