Udvikling af en teknologisk platform til hurtig, robust serieproduktion af nanopartikler

Nukleinsyre-baserede medicin såsom mRNA-vacciner tilbyder et enormt potentiale for medicin og åbner op for nye terapeutiske tilgange. Disse aktive ingredienser skal lukkes inde i nanopartikler for at sikre, at de når derhen, hvor de er nødvendige inde i kroppens celler.

Fraunhofer Institute for Production Systems and Design Technology IPK og FDX Fluid Dynamix GmbH har arbejdet sammen om at udvikle en teknologiplatform til produktion af nanopartikler, der kan opnå partikelkvalitet og stabilitet på niveauer, der tidligere var uden for rækkevidde:FDmiX, en forkortelse for Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies . Det schweiziske kemi- og farmaceutiske firma Lonza har nu licenseret teknologien til sin egen produktion af god fremstillingspraksis (GMP).

RNA og DNA, begge nukleinsyrer, findes ikke kun i celler; de kan også være komponenter i medicin. Et almindeligt eksempel, der er almindeligt kendt fra coronavirus-pandemien, er mRNA-vacciner.

Medicinske fagfolk verden over er meget håbefulde med hensyn til nukleinsyrebaserede aktive ingredienser, som tilbyder potentiale som terapier for sygdomme, der tidligere var svære at behandle, herunder nogle former for kræft. Sikker og effektiv transport af disse følsomme nukleinsyrer til cellerne, hvor de budskaber, de bærer, kan omsættes til proteiner, har dog vist sig at være en betydelig udfordring indtil videre.

En beskyttende kuvert er nødvendig for at få det følsomme aktive stof ind i cellerne. Disse nanopartikler fremstilles ved hjælp af væskeblandingsprocesser. Meget grundig, hurtig blanding er nødvendig for at fremstille partikler af den nødvendige kvalitet. Impinging jet mixere (også kendt som T-mixere eller Y-mixere) er tilgængelige til industriel skala applikationer. De muliggør høj gennemstrømning, men på bekostning af blandingskvalitet.

Bedre og hurtigere blanding

I Fraunhofer Dynamic Mixing Technologies (FDmiX) platformen har Fraunhofer IPK og FDX Fluid Dynamix GmbH formået at bygge bro mellem blandingskvalitet og gennemløb. FDmiX-platformen giver mulighed for konsekvent høj blandekvalitet i enhver skala, fra laboratoriet helt op til masseproduktion. Det har allerede med succes bestået tests rettet mod produktion af lipid- og polymernanopartikler og nanoemulsioner.

Som omfattende test har vist, er blandingskvaliteten af ​​FDmiX teknologiplatformen overlegen i forhold til de systemer, der har været tilgængelige til dato, hvilket muliggør produktion af partikler på hidtil uopnåelige kvalitetsniveauer.

Systemet er også imponerende i forhold til dets skaleringsevne, da indkapsling kan foregå med volumenstrømme fra 5 ml/min til 1,5 l/min uden at påvirke partikelegenskaberne.

Lonza, en global udviklings- og produktionspartner til farmaceutiske, biotek- og neutraceutiske markeder, har licenseret den patenterede FDmiX-teknologi og bruger den allerede.

"Menneskelige celler forsvarer sig mod fremmed genetisk materiale. Derfor skal de aktive mRNA-ingredienser være indesluttet inde i nanopartikler. Så partiklerne fungerer som en beskyttende kappe, der indkapsler stoffet, indtil det er trængt ind i cellen inde i kroppen," siger Christoph Hein. leder af afdelingen Ultra- og Højpræcisionsteknologi hos Fraunhofer IPK i Berlin.

For at kunne producere nanopartiklerne skal den aktive ingrediens opløst i en buffer blandes med en anden opløsning, såsom en lipidopløsning. Når de to væsker er blevet kombineret, dannes lipidnanopartikler, som igen danner en lipidkappe omkring den aktive ingrediens.

"Med FDmiX-platformen kan vi producere væsentligt mindre og mere homogene partikler og endda justere deres størrelse. FDmiX lader os producere blandinger af et hidtil uopnåeligt homogenitetsniveau med meget korte blandingstider. Det er relevant, fordi blandingskvaliteten ikke kun bestemmer kvaliteten. af nanopartiklerne, men i sidste ende også hvor effektive de er."

Smart dysedesign fører til homogent blandede nanopartikler

Men hvordan kan en høj og ensartet blandingskvalitet kombineres med gennemløb? Midtpunktet i FDmiX platformen er en OsciJet dyse fra FDX Fluid Dynamix GmbH.

Inde i dysen er en væskestråle placeret på en af ​​siderne af hovedkammeret. Før dysen forlades, afbøjes en lille del af strålen ind i en sidekanal. For enden af ​​sidekanalen møder den hovedstrålen igen og skubber den til den anden side. Dette får hovedstrålen til at oscillere kontinuerligt fra den ene side til den anden med en høj frekvens.

På denne måde møder strålen af ​​lipidopløsning, der oscillerer gennem dysen, strømmen af ​​den aktive mRNA-ingrediens i en vinkelret vinkel, hvilket skaber en homogen blanding med nanopartikler af ensartet størrelse.

I test af konventionelle stødende mixere (også kendt som T-mixere eller Y-mixere) kolliderer lipidopløsningen og mRNA-aktiv ingrediens derimod, før de flyder sammen gennem den samme kanal. Dette skaber en dynamisk hvirvel, hvilket resulterer i inhomogene partikler af lavere kvalitet.

"I indkapslingsforsøg på mRNA i lipid-nanopartikler ved brug af forskellige mixere og flowhastigheder genererede FDmiX mindre partikler med væsentligt lavere størrelsesfordeling sammenlignet med en T-mixer ved samme flowhastighed," forklarer Hein.

I test producerede projektpartnerne nanopartikler, der var omkring 10 % til 20 % mindre end dem, der blev produceret ved hjælp af en T-mixer. De havde også betydeligt mindre størrelsesfordeling og høj indkapslingseffektivitet og partikelintegritet.

Store mængder nanopartikler er nødvendige i den kliniske fase og den efterfølgende produktionsfase. Også her er teknologien fra Fraunhofer IPK og FDX Fluid Dynamix GmbH imponerende:De to projektpartnere udviklede og testede blandere til forskellige tryk og flowhastigheder. De mindste blandere (FDmiX XS) kan arbejde ved flowhastigheder under 5 milliliter i minuttet, mens de største (FDmiX XL) kan arbejde med mere end 1,5 liter i minuttet.

Bredt udvalg af applikationer til FDmiX nanopartikler

Nanopartiklerne fremstillet på denne måde kan bruges til en lang række anvendelser, langt ud over indkapsling af mRNA og stabilisering af vacciner.

For eksempel kan denne teknologi også bruges i kardiologi til hjertekateterbelægninger. Når et ballonkateter udvides under en undersøgelse, absorberes nanopartikler i arterievæggen, hvilket forhindrer nye aflejringer i at dannes der. Dette kan hjælpe med at forhindre stenose eller forsnævring af blodkarrene.

Nanopartikler bruges også i tumorterapi, og molekylerne kan også være nyttige til behandling af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og andre former for demens.

Leveret af Fraunhofer-Gesellschaft