Fluorholdige lipopeptider fungerer som yderst effektive antibiotika til multiresistente patogener

Multiresistente bakterieinfektioner, som ikke kan behandles med nogen kendt antibiotika, udgør en alvorlig global trussel. Udgivelse i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition , har et kinesisk forskerhold nu introduceret en metode til udvikling af nye antibiotika til at bekæmpe resistente patogener. Lægemidlerne er baseret på proteinbyggesten med fluorholdige lipidkæder.

Antibiotika ordineres ofte alt for let. I mange lande distribueres de uden recept og administreres i fabrikslandbrug:profylaktisk for at forhindre infektioner og forbedre ydeevnen. Som følge heraf er resistensen stigende - også i stigende grad mod reserve-antibiotika. Udviklingen af ​​innovative alternativer er afgørende.

Det er muligt at lære noget af mikroberne selv. Lipoproteiner, små proteinmolekyler med fedtsyrekæder, er meget brugt af bakterier i deres kampe mod mikrobielle konkurrenter. En række lipoproteiner er allerede blevet godkendt til brug som lægemidler.

De fælles faktorer blandt de aktive lipoproteiner inkluderer en positiv ladning og en amfifil struktur, hvilket betyder, at de har segmenter, der afviser fedt og andre, der afviser vand. Dette giver dem mulighed for at binde sig til bakteriemembraner og trænge igennem dem til det indre.

Holdet ledet af Yiyun Cheng ved East China Normal University i Shanghai har til formål at forstærke denne effekt ved at erstatte brintatomer i lipidkæden med fluoratomer. Disse gør lipidkæden samtidigt vandafvisende (hydrofob) og fedtafvisende (lipofob). Deres særligt lave overfladeenergi styrker deres binding til cellemembraner, mens deres lipofobicitet forstyrrer membranens sammenhængskraft.

Holdet syntetiserede et spektrum (stofbibliotek) af fluorholdige lipopeptider fra fluorerede kulbrinter og peptidkæder. Til at forbinde de to stykker brugte de aminosyren cystein, som binder dem sammen via en disulfidbro.

Forskerne screenede molekylerne ved at teste deres aktivitet mod methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), en udbredt, meget farlig bakteriestamme, der er resistent over for næsten alle antibiotika. Den mest effektive forbindelse, de fandt, var "R6F", et fluorholdigt lipopeptid lavet af seks argininenheder og en lipidkæde lavet af otte kulstof- og 13 fluoratomer. For at øge biokompatibiliteten blev R6F indesluttet i phospholipid nanopartikler.

I musemodeller blev R6F nanopartikler vist at være meget effektive mod sepsis og kroniske sårinfektioner med MRSA. Ingen toksiske bivirkninger blev observeret.

Nanopartiklerne ser ud til at angribe bakterierne på flere måder:de hæmmer syntesen af ​​vigtige cellevægskomponenter, hvilket fremmer kollaps af væggene; de gennemborer også cellemembranen og destabiliserer den; forstyrre åndedrætskæden og stofskiftet; og øge oxidativt stress og samtidig forstyrre bakteriernes antioxidantforsvar.

I kombination dræber disse virkninger bakterierne - andre bakterier såvel som MRSA. Ingen resistens ser ud til at udvikle sig.

Disse indsigter giver udgangspunkt for udviklingen af ​​højeffektive fluorholdige peptidlægemidler til behandling af multi-lægemiddelresistente bakterier.

Flere oplysninger: Jingjing Hu et al, A Fluorous Peptide Amphiphile with Potent Antimicrobial Activity for Treatment of MRSA-induced Sepsis and Chronic Wound Infection, Angewandte Chemie International Edition (2024). DOI:10.1002/anie.202403140

Journaloplysninger: Angewandte Chemie International Edition

Leveret af Wiley