Målretning mod uhæmmelige proteiner lover en ny tilgang til behandling af neurodegenerative sygdomme

Forskere ledet af Northwestern University og University of Wisconsin-Madison har introduceret en banebrydende tilgang, der sigter mod at bekæmpe neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og Amyotrofisk lateral sklerose (ALS).

I en ny undersøgelse opdagede forskere en ny måde at forbedre kroppens antioxidantrespons på, hvilket er afgørende for cellulær beskyttelse mod det oxidative stress, der er involveret i mange neurodegenerative sygdomme.

Studiet offentliggjort i dag i tidsskriftet Advanced Materials .

Nathan Gianneschi, Jacob &Rosaline Cohn-professor i kemi ved Northwestern's Weinberg College of Arts and Sciences og medlem af International Institute for Nanotechnology, ledede arbejdet sammen med Jeffrey A. Johnson og Delinda A. Johnson fra University of Wisconsin-Madison School of Apotek.

Målretning mod neurodegenerative sygdomme

Alzheimers sygdom, karakteriseret ved akkumulering af beta-amyloid plaques og tau protein filtre; Parkinsons sygdom, kendt for tab af dopaminerge neuroner og tilstedeværelse af Lewy-legemer; og ALS, der involverer degeneration af motoriske neuroner, deler alle en rød tråd af oxidativ stress, der bidrager til sygdomspatologi.

Undersøgelsen fokuserer på at forstyrre Keap1/Nrf2 protein-protein interaktionen (PPI), som spiller en rolle i kroppens antioxidantrespons. Ved at forhindre nedbrydning af Nrf2 gennem selektiv hæmning af dets interaktion med Keap1, lover forskningen et løfte om at mildne den cellulære skade, der ligger til grund for disse invaliderende tilstande.

"Vi etablerede Nrf2 som et primært mål for behandling af neurodegenerative sygdomme i løbet af de sidste to årtier, men denne nye tilgang til aktivering af pathway'en har et stort løfte om at udvikle sygdomsmodificerende behandlinger," sagde Jeffrey Johnson.

Begrænsninger af nuværende behandlingsmetoder

Forskerholdet gik i gang med at adressere et af de mest udfordrende aspekter af neurodegenerativ sygdomsbehandling:den præcise målretning af PPI'er i cellen. Traditionelle metoder, inklusive hæmmere af små molekyler og peptidbaserede terapier, er kommet til kort på grund af manglende specificitet, stabilitet og cellulær optagelse.

Undersøgelsen introducerer en innovativ løsning:proteinlignende polymerer eller PLP'er er højdensitets børstemakromolekylære arkitekturer syntetiseret via ringåbningsmetatesepolymerisation (ROMP) af norbornenyl-peptid-baserede monomerer. Disse kugleformede, proteomimetiske strukturer viser bioaktive peptidsidekæder, der kan trænge ind i cellemembraner, udvise bemærkelsesværdig stabilitet og modstå proteolyse.

Denne målrettede tilgang til at hæmme Keap1/Nrf2 PPI repræsenterer et betydeligt spring fremad. Ved at forhindre Keap1 i at markere Nrf2 for nedbrydning, akkumuleres Nrf2 i kernen, aktiverer Antioxidant Response Element (ARE) og driver ekspressionen af ​​afgiftende og antioxidantgener. Denne mekanisme forbedrer effektivt den cellulære antioxidantrespons og giver en potent terapeutisk strategi mod det oxidative stress impliceret i mange neurodegenerative sygdomme.

Innovationen bag proteinlignende polymerer

PLP'er, udviklet af Gianneschis team, kunne repræsentere et betydeligt gennembrud i at standse eller vende skader, der giver håb om forbedrede behandlinger og resultater.

Med fokus på udfordringen med at aktivere processer, der er afgørende for kroppens antioxidantrespons, tilbyder holdets forskning en ny løsning. Holdet leverer en robust, selektiv metode, der muliggør forbedret cellulær beskyttelse og tilbyder en lovende terapeutisk strategi for en række sygdomme, herunder neurodegenerative tilstande.

"Gennem moderne polymerkemi kan vi begynde at tænke på at efterligne komplekse proteiner," sagde Gianneschi. "Løftet ligger i udviklingen af ​​en ny modalitet til design af terapeutiske midler. Dette kunne være en måde at håndtere sygdomme som Alzheimers og Parkinsons blandt andre, hvor traditionelle tilgange har kæmpet."

Denne tilgang repræsenterer ikke kun et betydeligt fremskridt i målretning mod transkriptionsfaktorer og forstyrrede proteiner, men viser også PLP-teknologiens alsidighed og potentiale til at revolutionere udviklingen af ​​terapeutiske midler. Teknologiens modularitet og effektivitet til at hæmme Keap1/Nrf2-interaktionen understreger dens potentiale for virkning som et terapeutisk middel, men også som et værktøj til at studere biokemien af ​​disse processer.

Et samarbejde mellem sind

For at fremhæve undersøgelsens kollaborative karakter arbejdede Gianneschis team tæt sammen med eksperter på tværs af discipliner og illustrerede det rige potentiale ved at kombinere materialevidenskab med cellulær biologi for at tackle komplekse medicinske udfordringer.

"Vi blev kontaktet af professor Gianneschi og kolleger, der foreslog at bruge denne nye PLP-teknologi i neurodegenerative sygdomme på grund af vores tidligere arbejde med Nrf2 i modeller for Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, ALS og Huntingtons sygdom," sagde Jeffrey Johnson. "Vi havde aldrig hørt om denne tilgang til Nrf2-aktivering og gik straks med til at indlede denne samarbejdsindsats, der førte til generering af fantastiske data og denne publikation."

Dette partnerskab understreger vigtigheden af ​​tværfaglig forskning i udviklingen af ​​nye terapeutiske modaliteter.

Påvirkning

Med udviklingen af ​​denne innovative teknologi fremmer Gianneschi og hans kolleger ved International Institute for Nanotechnology og Johnson Lab ved University of Wisconsin-Madison ikke blot inden for medicinsk kemi, de åbner nye veje til at bekæmpe nogle af de mest udfordrende og ødelæggende neurodegenerative sygdomme, som samfundet står over for i dag. Efterhånden som denne forskning skrider frem mod klinisk anvendelse, kan den snart give nyt håb til dem, der lider af sygdomme med oxidativ stress såsom Alzheimers og Parkinsons sygdomme.

"Ved at kontrollere materialer på størrelse med enkelte nanometer åbner vi nye muligheder i kampen mod sygdomme, der er mere udbredte end nogensinde, men som alligevel ikke kan behandles," sagde Gianneschi. "Dette studie er kun begyndelsen. Vi er begejstrede for mulighederne, mens vi fortsætter med at udforske og udvide udviklingen af ​​makromolekylære lægemidler, der er i stand til at efterligne nogle af aspekterne af proteiner ved hjælp af vores PLP-platform."

Flere oplysninger: Kendal P. Carrow et al., Inhibering af Keap1/Nrf2-protein-proteininteraktion med proteinlignende polymerer, Avancerede materialer (2024). DOI:10.1002/adma.202311467

Journaloplysninger: Avanceret materiale

Leveret af Northwestern University