Oral levering en mulighed for silica-baserede nanobærere til terapeutika

Tage en pille, eller få et skud? Givet valget, ville de fleste mennesker sandsynligvis gå efter førstnævnte.

Ultrasmå fluorescerende kerne-skal hybrid silica nanopartikler - kendt som Cornell Prime Dots eller C'Dots - er blandt de nanobærere for terapeutiske midler, der kun blev anset for at være levedygtige ved injektion, men ny Cornell-forskning har vist potentialet for deres orale administration.

"Fordi partiklerne er så små, har vi altid troet, at det kunne være muligt, at de kunne blive optaget i mave-tarmkanalen," sagde Ulrich Wiesner, Spencer T. Olin-professor ved Institut for Materialevidenskab og Engineering, ved Cornell Engineering, hvis laboratorium udviklede C'Dots for næsten to årtier siden.

"Patienter ville sandsynligvis foretrække at tage piller oralt frem for at skulle på hospitalet for at få en injektion," sagde Wiesner. "De fleste af de nuværende kræftbehandlinger administreres ved injektioner. Så motivationen var der helt klart."

Wiesner er seniorforfatter til "Overcoming Barriers Associated with Oral Delivery of Differently Sized Fluorescent Core-Shell Silica Nanoparticles", som blev offentliggjort den 23. november i Advanced Materials .

Co-lead forfattere er Jacob A. Erstling, Ph.D. '22, og Thomas C. Gardinier, ph.d. '19, som begge arbejdede i Wiesner-gruppen og nu hos Elucida Oncology, Inc., en New Jersey-baseret bioteknologivirksomhed, der er medstiftet af Wiesner, samt Nirmalya Bag, en tidligere postdoc i Institut for Kemi og Kemisk Biologi i College of Arts and Sciences og nu på fakultetet ved IIT Kharagpur i Indien.

Ud over potentialet for oral administration af C'Dots til cancer og andre terapier, har forskningen også ansporet ny interesse for selve ultrasmå silica som en sundhedsfordel. Silica er den mest udbredte oxid i jordskorpen og findes i grønne bønner, bananer og grønne blade, blandt andre "sunde" fødevarer.

"Ultrasmall silica kan faktisk være et naturligt materiale, der via tarmoptagelse har cirkuleret i dyr over millioner af år i evolution," sagde Wiesner, "og derfor kan give fordele til kroppen på samme måde som små mængder jern, kobber, calcium, magnesium og andre mineraler er kendt for at være vigtige for vores velvære."

C'Dots' potentiale inden for terapeutisk medicin har ført til adskillige store opdagelser, herunder deres evne - uden en cytotoksisk nyttelast - til at inducere et celledødsprogram i næringsstofberøvede kræftceller kendt som ferroptose. Det seneste C'Dot-gennembrud kom tidligere i år, da man kombinerede antistoffragmenter og et lægemiddel med prikkerne permanent udryddet mavekræft hos behandlede mus.

Oral administration af C'Dots har været en udfordring på grund af flere store barrierer:tarmslim; tarmepitel; og mavesyre. Slimet beskytter kroppen mod sygdom ved at bremse diffusionen af ​​fremmedlegemer mod tarmepitelet - inklusive nanopartikler. Epitelforingen, der primært består af enterocytter, der danner tætte forbindelser, er en stor hindring for ikke at slippe større genstande igennem.

Wiesners gruppe udførte adskillige test på almindelige (ingen medikamenter vedhæftet) nanopartikler af varierende størrelse, fra 5 til 50 nanometer i diameter, og fandt partikler under 20 nanometer (inklusive C'Dots) udviste høj nok permeabilitet gennem slimhindelaget og epitelet til oral levering.

Gruppen udførte derefter orale indgivelsesforsøg i et lille antal mus og fandt optagelse i blodbanen og vellykket renal clearance uden en protein-corona, der typisk observeres for andre lægemiddelbærere. Wiesner understregede, at beviser for optagelse via oral levering hos dyr ikke er nogen garanti for lignende resultater hos mennesker, men "det faktum, at vi hos dyr ser, at partiklerne bliver optaget i blodbanen, er signifikant i sig selv."

Gruppen udviklede også en polymer-overtrukket pille, som ville beskytte lægemiddel-udstyrede C'Dots mod nedbrydning i mavesyren.

C'Dots' evne til at inducere ferroptose fik Wiesner til at tænke på mulige sundhedsmæssige fordele ved silica, som findes i mange sunde fødevarer. Wiesner rådførte sig med Saurabh Mehta, Janet og Gordon Lankton-professoren i Division of Nutritional Sciences på College of Human Ecology.

"Vi spurgte ham:'Hvad ved du om antitumoreffekter i et miljø, hvor ernæring er rig på biogene silicaprodukter?'" sagde Wiesner. "Og han sagde:'Vi ved det ikke; ingen har nogensinde stillet det spørgsmål.'"

Mehta sagde, at silicas virkninger på immunsystemet og tarmmikrobiotaen kræver yderligere undersøgelse.

"Silica er allestedsnærværende i vores fødevaresystem, med dets anvendelse i forskellige stadier af fødevareproduktion, forarbejdning og emballering, herunder som et fødevaretilsætningsstof," sagde Mehta, en medforfatter. "Det anses generelt for at være sikkert; nogle undersøgelser viser også, at de kan have biologisk aktivitet og sundhedsmæssige fordele, som skal undersøges yderligere."

Flere oplysninger: Jacob A. Erstling et al., Overcoming Barriers Associated with Oral Delivery of Differently Sized Fluorescent Core-Shell Silica Nanopartikler, Avancerede materialer (2023). DOI:10.1002/adma.202305937

Journaloplysninger: Avanceret materiale

Leveret af Cornell University