Lipid nanopartikler, der leverer mRNA til T-celler, lover godt mod autoimmune sygdomme

"De største udfordringer forbundet med ex vivo (uden for kroppen) cellekonstruktion er effektivitet, toksicitet og opskalering:vores mRNA lipid nanopartikler (mRNA LNP'er) giver os mulighed for at overvinde alle disse problemer," siger Mitchell. "Vores arbejdes nyhed kommer fra tre hovedkomponenter:For det første brugen af ​​mRNA, som muliggør generering af forbigående immunsuppressive celler; for det andet brugen af ​​LNP'er, som muliggør effektiv levering af mRNA og effektiv cellekonstruktion; og sidst, ex vivo konstruktion af primære humane T-celler til autoimmune sygdomme, der tilbyder den mest direkte pipeline til klinisk oversættelse af denne terapi fra bænk til sengekant."

"Så vidt vi ved, er dette en af ​​de første mRNA LNP-platforme, der er blevet brugt til at konstruere T-celler til autoimmune terapier," fortsætter han. "I store træk kan denne platform bruges til at udvikle adoptive celleterapier til specifikke autoimmune sygdomme og kan potentielt bruges til at skabe terapeutiske veje til allergier, organtransplantation og videre."

Det har været vanskeligt at levere Foxp3-proteinet til T-celler, fordi proteiner ikke let krydser cellemembranen. "mRNA'et koder for Foxp3-protein, som er en transkriptionsfaktor, der gør T-cellerne immunsuppressive snarere end aktive," forklarer førsteforfatter Ajay Thatte, ph.d.-studerende og NSF Fellow i Mitchell Lab. "Disse konstruerede T-celler kan undertrykke effektor-T-cellefunktionen, hvilket er vigtigt, da T-cellehyperaktivitet er en almindelig fænotype i autoimmune sygdomme."

Desuden gør størrelsen, ladningen og den relativt lave kompleksitet af mRNA det nemt at blive pakket ind i effektive leveringssystemer såsom ioniserbare LNP'er, der har vist sig at være en kraftfuld leveringsplatform, især for mRNA, som demonstreret af succesen med COVID-19-vaccinerne .

I den nye undersøgelse screenede Mitchell og hans team først et bibliotek med 18 unikke LNP'er for at identificere en top-performerende LNP til mRNA-levering til human CD4 ⁺ T-celler. Derefter omformulerede de denne LNP til Foxp3-mRNA'et for at generere Foxp3-T-celler, idet de kontrollerede, at cellerne effektivt undertrykte effektor-T-celleproliferation. Resultaterne viser potentialet ved at bruge mRNA LNP'er til at udvikle immunsuppressive cellebaserede terapier til autoimmune sygdomme og mere.

I fremtidige undersøgelser planlægger holdet at undersøge den undertrykkende effekt af disse konstruerede Foxp3-T-celler på andre immunceller såsom makrofager og dendritiske celler. De håber derefter at overføre de konstruerede Foxp3-T-celler til musemodeller af autoimmun sygdom for at teste deres effektivitet og immunologiske effekt. Endelig vil de se efter at udvikle målrettede LNP'er til at levere Foxp3-mRNA til T-celler, der cirkulerer i kroppen, og etablere en in-situ ingeniørplatform for autoimmune sygdomsterapier.

"Selvom det er udforsket bredt i kræftapplikationer, er konstruktion af immunceller uden for kroppen blevet mindre udforsket til autoimmunitetsapplikationer. Derudover er det ekstremt vanskeligt at opnå høj effektivitet og lav toksicitet under cellekonstruktionsprocessen," siger Mitchell. "Vores LNP-teknologi muliggør nem og effektiv konstruktion af T-celler med lav toksicitet. Vores konstruerede T-celler kan bruges på tværs af en række hyperaktive immunsygdomme."

Flere oplysninger: Ajay S. Thatte et al., mRNA Lipid Nanopartikler til Ex Vivo Engineering of Immunosuppressive T Cells for Autoimmunity Therapies, Nano Letters (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c02573

Journaloplysninger: Nano-bogstaver

Leveret af University of Pennsylvania