Levermålrettet lægemiddel leveret via nanogel-bærer reverserer fedme, sænker kolesterol i mus

En biomedicinsk ingeniør fra University of Massachusetts Amherst har brugt en nanogel-baseret bærer designet i sit laboratorium til at levere et lægemiddel udelukkende til leveren på fede mus, hvilket effektivt vende deres diæt-inducerede sygdom.

"De behandlede mus tabte fuldstændigt deres vægt, og vi så ingen uønskede bivirkninger," siger S. Thai Thayumanavan, fremtrædende professor i kemi og biomedicinsk teknik. "I betragtning af at 100 millioner amerikanere har fedme og relaterede kardiometaboliske lidelser, blev vi ret begejstrede for dette arbejde."

Bestræbelser på at oversætte disse resultater til mennesker forfølges af en nystartet virksomhed Cyta Therapeutics, som blev grundlagt på UMass Institute for Applied Life Sciences (IALS) baseret på nanogel-teknologierne fra Thayumanavan-laboratoriet. I slutningen af ​​juli vandt Cyta Therapeutics Judges' Choice Best Startup ved den 16. årlige Massachusetts Life Sciences Innovation (MALSI) Day i Boston.

"Der er en betydelig mængde udviklingsarbejde, der skal udføres mellem mus og mennesker," siger Thayumanavan, "men vi håber, at det i sidste ende vil blive et lægemiddel."

Seniorforfatter Thayumanavan, direktør for Center for Bioactive Delivery ved IALS, forklarer sit holds resultater i et papir offentliggjort tirsdag den 29. august i PNAS Nexus . Ruiling Wu, forsker for sin ph.d. i kemi i Thayumanavans laboratorium og ved Center for Bioactive Delivery, er papirets hovedforfatter. Wu er for nylig færdiguddannet og arbejder nu for en medicinalvirksomhed i Boston.

Et af centrets primære mål er at finde ud af, hvordan man får det rigtige lægemiddel til det rigtige sted i kroppen ved at skabe nye leveringsplatforme til små og store molekyler.

Thyromimetika eller lægemidler, der efterligner syntetisk skjoldbruskkirtelhormon, er blevet betragtet som en potentiel måde at tackle problemet med fedme, type 2-diabetes, højt kolesteroltal, metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis (MASH) og andre metaboliske tilstande. Målrettet terapi er dog nøglen. Thayumanavan og hans team kiggede på en sådan thyromimetikum.

"Vi indså, at vi var nødt til at levere dette lægemiddel selektivt til leveren, fordi hvis det går til andre steder, kan det forårsage komplikationer," siger han. Ud over bivirkninger forventedes det at tage stoffet systemisk at fortynde dets effektivitet, hvilket blev bekræftet i undersøgelsen.

Thayumanavan og teamet fodrede en gruppe mus med en diæt med højt fedtindhold, højt sukkerindhold og højt kolesterolindhold i 10 uger, hvilket fordoblede deres vægt. En kontrolgruppe af mus blev fodret med en sund kost.

"Vi kom op med en meget enkel tilgang ved at bruge vores unikke opfindelse - nanogeler, som vi selektivt kan dirigere til forskellige mål, som vi kalder IntelliGels," siger Thayumanavan. "De blev specialdesignet til levering af hepatocytter i leveren."

De overvægtige mus fik stoffet dagligt, pakket inde i nanogelen og leveret til musene via intraperitoneal (IP) injektion.

Når nanogel-bæreren er inde i hepatocytcellerne, nedbryder glutathion i cellerne bindinger i nanogelen og frigiver lægemidlet. Lægemidlet aktiverer derefter thyreoideahormon beta-receptor, hvilket fører til systemisk lipidsænkning, øget galdesyresyntese og fedtoxidation.

Efter fem ugers behandling vendte musene tilbage til en normal vægt - selv om deres fedtrige diæt fortsatte. Musene så også deres kolesteroltal falde og deres leverbetændelse forsvinde.

"Vi ønskede virkelig at finde ud af de faktorer, der blev påvirket," siger Thayumanavan. "Vi fandt ud af, at vi aktiverer den omvendte kolesteroltransportvej, som sænker kolesterol. Vi mener, at aktivering af fedtoxidation og en stigning i stofskiftet forårsager vægttabet, men der skal arbejdes mere for at bevise dette punkt. "

Nu hvor mekanismen er bedre forstået, bemærker papiret, "de lægemiddelindkapslede nanogeler åbner muligheden for nanopartikelmedierede farmaceutiske strategier for andre leverbaserede sygdomme."

Flere oplysninger: Ruiling Wu et al., Overdragelse af leverselektivitet til et thyromimetikum ved hjælp af en ny nanopartikel øger den terapeutiske effektivitet i en diæt-induceret fedme-dyremodel, PNAS Nexus (2023). DOI:10.1093/pnasnexus/pgad252

Journaloplysninger: PNAS Nexus

Leveret af University of Massachusetts Amherst