Nanozymer driver tumor-specifik lægemiddellevering, mens de minimerer toksicitet

Kemoterapi er en grundpille i kræftbehandling. Selvom den er effektiv, dræber denne terapi vilkårligt hurtigt delende celler - kræftfremkaldende eller på anden måde - så patienter oplever ofte alvorlige bivirkninger, hvilket i sidste ende begrænser dens anvendelighed.

Men hvad hvis der var en måde at administrere et inaktivt kemoterapeutikum i hele kroppen og 'tænde' stoffet inde i en tumor? Denne strategi kan begrænse bivirkninger, mens den potentielt giver mulighed for højere doser (og mere effektive) behandlinger.

Indtast nanozymer. Disse kunstige enzymer, der er sammensat af nanomaterialer, kan udføre forudbestemte kemiske reaktioner, såsom at omdanne et inert lægemiddel (eller prodrug) til dets funktionelle form. Hvis de injiceres i en tumor og udsættes for et prodrug, kan nanozymer blive lokaliserede "lægemiddelfabrikker", som selektivt aktiverer et kræftlægemiddel i tumoren, mens skader på sundt væv minimeres.

Bioingeniører og kemikere ved University of Massachusetts Amherst (UMass Amherst) har udviklet et nanozym, der kan omdanne en inaktiv form af fluorouracil, et almindeligt anvendt kemoterapeutikum, til dets aktive form. Når de evalueres i en musemodel for brystkræft, kunne deres behandling formindske tumorer lige så effektivt som standard fluorouracil-kemoterapi med betydeligt mindre leverskader.

Ved at øge kemoterapeutiske doser på tumorstedet og ikke i hele kroppen, kunne denne strategi potentielt give lige så meget terapeutisk fordel som standard kemoterapi med væsentlig mindre toksicitet. Resultater fra denne metode blev for nylig rapporteret i Journal of Controlled Release .

"At udvikle målrettede, sikrere terapier til kræftbehandlinger vil altid være en stor prioritet på området," forklarede Luisa Russell, Ph.D., en programdirektør i Division of Discovery Science &Technology hos NIBIB. "Denne forskning demonstrerer en måde at gøre en eksisterende kemoterapi mindre giftig uden at ofre effektiviteten i en præklinisk model af brystkræft. Især kan denne teknik potentielt anvendes til andre typer lægemidler, hvilket baner vejen for målrettede behandlinger til en række forskellige tilstande ."

Sådan er nanozymerne designet:ultrasmå guldnanopartikler er tæt belagt med positivt ladede molekyler, hvilket gør dem stærkt tiltrukket af celleoverflader (som er negativt ladede). Dernæst tilsættes en metalkatalysator – i dette tilfælde palladium – til det indre af nanopartiklerne.

Palladium driver aktiviteten af ​​nanozymer og kan udføre bio-ortogonal katalyse (reaktioner, der ikke forekommer naturligt i vores kroppe). Specifikt kan palladium fjerne molekyler kaldet propargylgrupper, som kan tilføjes til lægemidler for at blokere deres aktivitet.

"Metalkatalysatorer, som palladium, dukker op som en ny måde at selektivt aktivere prodrugs i biologiske systemer," sagde seniorstudieforfatter Vincent Rotello, Ph.D., professor i kemi ved UMass Amherst.

"Ved at indkapsle palladium i vores ultrasmå, positivt ladede nanopartikler, kan vi elektrostatisk 'velcro' nanozymerne til tumorvævet, forankre katalysatoren på plads," forklarede han. Når et prodrug tilsættes, bevæger det sig gennem kroppen, men aktiveres i tumoren, hvilket forbedrer den terapeutiske effektivitet, samtidig med at det mindsker effekter uden for målet, tilføjede han.

Deres behandling kombinerer de palladiumfyldte nanozymer med pro-fluorouracil (en version af lægemidlet, der er mærket med en propargylgruppe). Efter at nanozymerne er injiceret direkte i tumorerne, gives mus pro-fluorouracil systemisk (så stoffet cirkulerer i hele kroppen). Når først lægemidlet rejser til tumoren, spalter nanozymerne propargylgruppen og aktiverer det kemoterapeutiske middel, som derefter dræber de omgivende celler.

Forskerne sammenlignede deres nanozymbehandling med standard fluorouracil hos mus med brysttumorer. Mens begge behandlinger markant krympede tumorerne, oplevede mus, der fik standardfluorouracil, markant mere leverskade (som er den mest almindelige bivirkning af fluorouracil-baseret kemoterapi).

"Vores palladiumfyldte nanozymer kan potentielt bruges sammen med ethvert lægemiddel eller forbindelse, hvis aktivitet kan blokeres ved at tilføje en propargylgruppe," sagde Rotello. "Vi genererer kemoterapeutika, antimikrobielle midler og antiinflammatoriske midler ved hjælp af denne strategi." Han bemærkede også, at andre metalkatalysatorer kunne tilføjes til nanozymerne (som kunne udføre forskellige bio-ortogonale reaktioner, der aktiverer yderligere prodrugs).

"Selvom vores strategi skal finjusteres, før den kan evalueres hos mennesker, tror jeg, at nanozym-faciliteret lægemiddellevering kan være en potentiel gamechanger for målrettede, sikrere behandlinger."

Flere oplysninger: Xianzhi Zhang et al., Bioorthogonale nanozymer til billeddannelse og behandling af brystkræft, Journal of Controlled Release (2023). DOI:10.1016/j.jconrel.2023.03.032

Journaloplysninger: Journal of Controlled Release

Leveret af National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering