Bredspektret hæmning af inflammasomaktivering af uorganiske nanomaterialer

Overdreven aktivering af inflammasomer er forbundet med forskellige sygdomme, herunder gigt, Alzheimers sygdom, åreforkalkning og type 2-diabetes. I betragtning af makrofagernes centrale rolle i både inflammasomaktivering og nanopartikelfagocytose, kunne opdagelsen af ​​antiinflammatoriske nanopartikler, der specifikt retter sig mod makrofager, mere effektivt modulere inflammatorisk respons og samtidig minimere off-target-effekter i andre celletyper.

Imidlertid har størstedelen af ​​aktuelt rapporterede nanomaterialer vist sig at fremme snarere end at hæmme inflammasomaktivering.

En undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet National Science Review demonstreret, at nanokrystaller af nikkel-koboltlegering udviser bemærkelsesværdig effektivitet til at undertrykke aktiveringen af ​​tre inflammasomer, nemlig NLRP3, NLRC4 og AIM2, i primære makrofager. Efterfølgende brugte forskerne to sygdomsmodeller, colitis og akut peritonitis, til at evaluere virkningen af ​​nanokrystaller af nikkel-koboltlegeringer på behandling af inflammasom overaktivering.

Resultaterne afslørede, at nanokrystaller af nikkel-koboltlegering effektivt lindrede sygdomssymptomer hos mus i colitis-modellen, herunder mindske vægttab, genoprette tyktarmslængden og lindre skader på tarmslimhindeepitel. I den akutte peritonitis-model svækkede disse nanokrystaller desuden neutrofil kemotaksi i peritonealhulen hos mus.

For at bekræfte, om nanokrystaller af nikkel-koboltlegering kræver cellulær internalisering for at udøve deres anti-inflammatoriske virkninger, udførte forfatterne eksperimenter med en meget brugt endocytosehæmmer, cytochalasin D. Behandling med cytochalasin D reducerede signifikant internaliseringen af ​​nikkel-koboltlegeringsnanokrystaller af makrofager.

Desuden førte inhibering af internaliseringen af ​​nanokrystallerne af makrofager til et fald i deres anti-inflammatoriske virkninger, hvilket indikerer, at den antiinflammatoriske virkning af nikkel-koboltlegeringer af nanokrystaller afhænger af deres cellulære optagelse.

For at undersøge, om de antiinflammatoriske virkninger af nanokrystaller af nikkel-koboltlegering tilskrives deres geometriske morfologi eller grundstofsammensætning, syntetiserede forfatterne nikkel-nanopartikler og kobolt-nanopartikler under identiske forhold som kontroller, som udviste forskellige morfologier sammenlignet med nikkel-kobolt-nanokrystaller. . Imidlertid hæmmede både nikkelnanopartikler og koboltnanopartikler også signifikant inflammasomaktivering.

Derfor tilskrev forfatterne den hæmmende virkning af nanokrystaller af nikkel-koboltlegering til grundstofsammensætningen snarere end deres geometriske form. Disse resultater tyder på, at nanomaterialer, der indeholder nikkel og kobolt, kan tilbyde muligheder for at designe nano-lægemidler med anti-inflammatoriske egenskaber.

At afsløre de biologiske mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​nanomaterialer, er afgørende for deres potentielle medicinske anvendelser. Men at belyse den biologiske mekanisme, hvormed disse bredspektrede anti-inflammatoriske nanokrystaller hæmmer inflammasomaktivering, udgør betydelige udfordringer ved brug af konventionelle biologiske eksperimentelle tilgange.

For at løse dette gennemførte forskere RNA-sekventering og assayet for transposase-tilgængeligt kromatin med sekventering (ATAC-Seq), hvilket førte til identifikation af et tidligere rapporteret ikke-kodende RNA, Neat1, kendt for at være involveret i inflammasomsamling. Efter behandling med nanokrystaller af nikkel-koboltlegering blev ekspressionen af ​​Neat1 signifikant reduceret.

Tidligere undersøgelser har vist, at nedregulering af Neat1-ekspression alene signifikant hæmmer aktiveringen af ​​NLRP3-, NLRC4- og AIM2-inflammasomer. ATAC-Seq-resultater afslørede en signifikant reduktion i kromatin-tilgængeligheden af ​​genlegemet og promotorregionerne i Neat1 i den nikkel-cobolt-legering nanokrystal-behandlede gruppe, hvilket tyder på, at hæmningen af ​​inflammasom aktivering af nikkel-cobalt legeringens nanokrystaller opnås gennem undertrykkelse af Neat1-transskription snarere end at fremme dens nedbrydning.

Denne undersøgelse blev udført i samarbejde af Dr. Shu-Hong Yu, Dr. Long-Ping Wen og Dr. Kun Qu fra University of Science and Technology i Kina sammen med professor Yang Lu fra Hefei University of Technology.

Flere oplysninger: Jun Lin et al., Nikkel-koboltlegering nanokrystaller hæmmer aktivering af inflammasomer, National Science Review (2023). DOI:10.1093/nsr/nwad179

Leveret af Science China Press