Bredt fremskridt fra kemikere forenkler olefinsyntesen dramatisk

Kemikere ved The Scripps Research Institute (TSRI) har opdaget en ny metode, der i høj grad forenkler, og i mange tilfælde muliggør det for første gang, fremstilling af en lang række organiske molekyler.

Den nye metode, decarboxylativ alkenylering, forvandler let carboxylsyrer, en forholdsvis billig, rigelig og forskelligartet klasse af forbindelser, til alkener (også kaldet olefiner), en anden stor familie af forbindelser, der almindeligvis anvendes til lægemidler og andre anvendelser. Det skulle således lette opdagelsen og udviklingen af ​​en lang række nye lægemidler og andre kemiske produkter.

"Denne metode forenkler dramatisk syntesen af ​​olefiner; faktisk, det har virkelig ændret den måde, jeg tænker på at lave molekyler på, " sagde hovedefterforsker Phil S. Baran, Darlene Shiley professor i kemi ved TSRI.

Metoden, offentliggjort i denne uges udgave af Natur , i det væsentlige erstatter reaktioner, der har været i kemi-lærebøger og i udbredt industriel og akademisk brug i årtier. Den vigtigste blandt disse er Wittig-reaktionen, opdaget i 1954, for hvilket Tysklands Georg Wittig blev tildelt en del af Nobelprisen i kemi i 1979. Wittig-reaktionen muliggør fremstilling af mange olefiner ud fra precursorforbindelser, og selvom det har en tendens til at kræve en proces i mange trin, kemikere er fortsat stærkt afhængige af det indtil nu.

"Økologiske kemikere har udholdt denne byrdefulde 'analoge' proces i årtier med få klager, " sagde Baran. "Nu med denne nye metode bringer vi olefinering ind i den digitale æra."

Den nye metode opstod med et gennembrud af Baran og hans laboratorium, der blev beskrevet for et år siden i Journal of the American Chemical Society. Denne transformation gjorde det muligt at opbygge mange komplekse lægemidler og andre molekyler startende fra carboxylsyrer, ved hjælp af billige metalkatalysatorer. Carboxylsyrer omfatter adskillige bulk-producerede kemikalier, såvel som mange rigelige naturlige molekyler, blandt dem de aminosyrer, som celler bruger til at bygge proteiner.

"Det fremskridt åbnede døren til en masse andre muligheder, og siden da har vi henvendt os til så mange af dem, som vi kan, starter med det vigtigste, " sagde Baran.

Den nye metode gør det muligt for kemikere at omdanne carboxylsyrer til olefiner i relativt få trin, ved anvendelse af nikkel- eller jernkatalysatorer. I en demonstration, Barans team producerede sterolacetat, en naturlig olefin med potentiale som lægemiddelbyggesten, fra en standardprækursor i to trin - hvorimod den traditionelle procedure ved brug af Wittig-reaktionen kræver syv trin. For at vise det store omfang af den nye metode, Barans team brugte det til at lave næsten 70 forskellige olefiner med reaktioner, der var meget strømlinede og forenklede sammenlignet med traditionelle metoder.

"I bund og grund, med denne tilgang tager vi den mest forskelligartede funktionelle gruppe og konverterer den til den mest alsidige, " sagde Baran.

Den nye metode giver kemikere meget bedre kontrol over geometrien af ​​de resulterende molekyler, og forenkler desuden den konceptuelle side af olefinsyntese. "Det muliggør en primitiv form for synteselogik, hvor du bare kan starte med en billig forbindelse, der er strukturelt beslægtet og omdanne den med relativ lethed til en olefin, " bemærkede Baran. I en demonstration, holdet syntetiserede det naturlige antibiotikum cladospolide, som ellers er svær at lave, startende fra vinsyre, en bulk-produceret carboxylsyre, der strukturelt minder om cladospolid.

Papiret inkluderer 15 andre totale eller næsten totale synteser fra billige startforbindelser af naturlige produkter, som tidligere var vanskelige eller upraktiske at syntetisere, herunder prostaglandiner, aureonitol, og tokotrienoler.

Medicinalfirmaet Bristol-Myers Squibb, som har en forskningsaftale med TSRI, arbejder med Baran Laboratory i henhold til aftalen og bruger allerede den nye metode i mindst et af sine lægemiddeludviklingsprogrammer.

Baran bemærkede, at en anden samarbejdspartner, den kontraktlige lægemiddelproducent Asymchem, har også demonstreret egnetheden af ​​den nye metode til farmaceutisk fremstilling ved at opskalere en prøvereaktion til udbytter i størrelsesordenen et kilogram.