Afdækning af en ny mekanisme i celledeling

Northwestern Medicine-forskere har afsløret den rolle, aminoterminal methylering spiller i et specifikt protein i centromeren, et område af kromosomet, der er vigtigt for celledeling, og hvordan dysreguleringen af ​​dette protein kan påvirke udviklingen af ​​kræftceller. Methylering af aminosyresidekæder er veldokumenteret, men rollen af ​​aminoterminal methylering er meget mindre godt forstået.

Udgivet i Naturkommunikation , undersøgelsen viste denne posttranslationelle modifikation af proteinet, centromere protein A (CENP-A), adskiller det fra et lignende protein, der findes i resten af ​​kromosomet. CENP-A er en type histon, et protein med DNA viklet omkring det, og angiver placeringen af ​​centromeren i kernen.

Hovedforfatter Daniel Foltz, '01 PhD, lektor i biokemi og molekylær genetik, og hans team udførte funktionelle analyser af ændringerne på CENP-A, som de tidligere havde identificeret.

"Det er interessant, fordi dette er en ny type modifikationer på histoner, og fordi vi kan gå ind og virkelig vise, hvilken funktion der medieres af den aminoterminale methylering, som ikke tidligere har været veldefineret for denne type modifikation, " sagde Foltz.

Efterforskerne opdagede, at CENP-A, når den er korrekt methyleret på dens aminoterminal, påvirker rekrutteringen af ​​CCAN-proteiner, som er en del af et stort centromerkompleks af proteiner. De viste, at en undergruppe af komponenter i CCAN er afhængige af denne methylering. Da forskerne blokerede methylering fra denne proces, de observerede defekter i kromosomadskillelsen.

"Vi definerede virkelig en anden rekrutteringsarm for CCAN-proteinerne, end man har forstået før, " sagde Foltz.

Overekspression af CENP-A i kræft

Næste, forskerne studerede kendetegn ved kræftceller, herunder defekter i kromosomadskillelse og spindelpolaritet. En bipolær spindel er afgørende for ligeligt at adskille kromosomer i to separate celler under celledeling. I kræftceller, defekter i spindlen fører til kromosomer, der trækkes i flere retninger og kan resultere i kromosombrud og genomisk ustabilitet. Forskerne fandt ud af, at reduktion af mængden af ​​methylering af CENP-A driver denne proces.

Foltz og de andre efterforskere fandt også, at i fravær af tumorsuppressorproteinet p53, tab af CENP-A-methylering fremmer hurtigere tumordannelse.

Næste, Foltz og hans team ønsker at studere, hvordan tumorceller bruger denne vej.

"Det, vi har gjort i dette papir, er at konstruere denne defekt i celler for at se, hvad fænotypen er, " sagde Foltz. "Det næste spørgsmål er, hvad der sker med CENP-A-methylering i kræftceller, og når CENP-A er overudtrykt, i hvilken grad driver det den genomiske ustabilitet i kræftformer?"