Forskere identificerer post-translationel dannelse af anstrengte cyclofaner i bakterier

NUS-forskere har identificeret post-translationelle modificerende enzymer i bakterier, der kan skabe en ny familie af cykliske peptider til nye terapeutiske midler.

Cykliske peptider er en velkendt klasse af molekyler, der besidder en række biologiske aktiviteter, herunder antibakterielle, immunosuppressive og kræftbekæmpende egenskaber. Udfordringen ved at skabe nye typer af cykliske peptider ligger i opdagelsen af ​​nye katalytiske reaktioner ved kemisk syntese eller ved brug af enzymer. En strategi til at opnå dette involverer dannelse af carbon-carbon (C-C) bindinger. Imidlertid, C-C-bindingsdannende reaktioner ved ikke-aktiverede carbon-hydrogen (C-H) bindinger er vanskelige, fordi disse positioner er inerte, og selektiviteten er ikke let at kontrollere. At overvinde disse barrierer vil tillade skabelsen af ​​en ny række cykliske peptider på en effektiv og forudsigelig måde.

Forskerteamet ledet af professor Brandon Morinaka fra Farmaceutisk Institut, NUS har fundet reaktioner katalyseret af en række post-translationelle modificerende enzymer fra forskellige bakterier, som potentielt kan bruges til at udvikle vigtige lægemiddelmolekyler. Disse enzymer kan katalysere dannelsen af ​​en C(aryl)-C( sp ³ ) binding mellem sidekæderne af to aminosyrer. Dette molekylære arrangement er det definerende træk for en klasse af naturlige produkter kaldet triceptider (tre rester i cyclofanpeptider) (se figur). Den ringlukkende reaktion resulterer i dannelsen af ​​anstrengte peptidcyclophaner. Selvom disse enzymer er kodet i flere hundrede bakterielle genomer, deres funktion og deres slutprodukter er stort set ukendt.

Disse enzymer tilbyder en ny strategi til modifikation af peptider og kan anvendes til at generere terapeutiske peptider, der viser unik binding til molekylære mål. Cykliseringen af ​​peptider er en generel strategi, der anvendes i naturen og syntetisk kemi for at forhindre nedbrydning af fordøjelsesenzymer. Forebyggelse af nedbrydning er en væsentlig egenskab, der er nødvendig for, at lægemidler kan nå deres mål og repræsenterer en hindring for at bruge peptider som lægemidler.

Disse enzymer er i stand til at installere ringene i en række forskellige mønstre med forskellige aminosyrer. Dette betyder, at bredden af ​​produkter er potentielt stor og kan anvendes til forskellige mål i lægemiddelforskning. Forskellige bakterier fra en række mikrobiomer viste sig at kode for de cyclofandannende enzymer. Mangfoldigheden af ​​produkter antyder, at peptidcyklofaner er mere udbredt end tidligere kendt og kan give en generel anvendelse eller funktion blandt denne klasse af naturlige produkter.

Holdet planlægger at producere yderligere triceptide naturlige produkter og at forstå enzymmekanismen. Deres langsigtede mål er at generere et mangfoldigt udvalg af peptidcyklofanprodukter, som kan bruges som udgangspunkt for at målrette sygdomme af interesse.

Prof Morinaka sagde, "Post-translationelle cyclophan-dannende enzymer tilbyder en ny metode til at skabe forskellige cykliske peptider, der giver nye muligheder inden for peptidteknik og opdagelse af lægemidler."