Livslang blodproduktion afhænger af hundredvis af celler, der dannes før fødslen

Som slægtsforskere, der udfylder huller i et stamtræ, Forskere fra St. Jude Children's Research Hospital har fastslået, at livslang blodproduktion er afhængig af hundredvis flere "forfader"-celler end tidligere rapporteret. Undersøgelsen fokuserede på den prænatale oprindelse af bloddannende stamceller og udkom i dag som en forhåndspublikation på nettet i tidsskriftet Naturens cellebiologi .

Bloddannende eller hæmatopoietiske stamceller er ansvarlige for livslang produktion af blod. Cellerne har kapacitet til at lave enhver form for blodlegemer i kroppen. Bloddannende stamceller bruges terapeutisk til at genoprette blodproduktion og immunitet hos patienter, der gennemgår knoglemarvstransplantation til behandling af cancer og andre sygdomme. At forstå, hvordan blodsystemet opstår under prænatal udvikling, giver indsigt i oprindelsen af ​​spædbarnsleukæmi og andre blodsygdomme, der opstår tidligt i livet.v

Andre forskere, der brugte forskellige metoder, havde knyttet livslang produktion af pattedyrsblod til kun en håndfuld prækursor- eller "forfader"-celler, der dukker op under prænatal udvikling. I dette studie, St. Jude-forskere brugte et farvekodet cellemærkningssystem og matematisk modellering for at vise, at i mus, bloddannende stamceller opstår fra omkring 500 precursorceller i stedet for færre end 10. Mens blodsystemets udvikling er den samme hos mus og mennesker, antallet af precursorceller hos mennesker er sandsynligvis mindst 10 gange større.

"Alle tidligere undersøgelser havde rapporteret, at meget få precursorceller er involveret i etableringen af ​​blodsystemet, " sagde den tilsvarende forfatter Shannon McKinney-Freeman, Ph.D., et assisterende medlem af St. Jude afdeling for hæmatologi. "Men data i denne undersøgelse viser, at der faktisk er hundredvis af celler involveret, og at det udviklende blodsystem er mere komplekst og kan være formet delvist af regulatoriske flaskehalse, der opstår sent i udviklingen og tjener til at begrænse antallet af bloddannende stamceller. "

Resultaterne har også kliniske implikationer. "At forstå hvordan blodsystemet opstår, herunder antallet og kompleksiteten af ​​de involverede stamceller, vil hjælpe os med at opklare sygdommens oprindelse og identificere celler, der kan være modtagelige for sygdomsfremkaldende mutationer, " hun sagde.

Hæmatopoietiske stamceller dannes fra precursorceller, der opstår under forskellige stadier af prænatal udvikling. Efterhånden som udviklingen fortsætter, cellerne specialiserer sig og bliver til hjertet, nyrer, blod og andre organer.

Tidligere forskning sporede det nye pattedyrs blodsystem isoleret ved hjælp af celler indsamlet eller transplanteret fra mus i udvikling. Metoderne krævede forstyrrelse af den normale udvikling af blodsystemet. Resultaterne tydede på, at kun en håndfuld blodstamceller dukkede op fra den udviklende pattedyraorta, rejste til fosterets lever og udvidede sig dramatisk, før de migrerede til knoglemarven.

Til denne undersøgelse, første forfatter Miguel Ganuza, Ph.D., en postdoc i McKinney-Freemans laboratorium, tilpasset et system, der bruges til at studere den cellulære sammensætning af solide tumorer. Det flerfarvede mærkningssystem aktiveres af gener udtrykt under specifikke udviklingsvinduer.

Ganuza brugte systemet til at mærke og spore prækursorcellers skæbne fra forskellige udviklingsstadier hos mus. "Vi ønskede at forstå, hvad der skete med forskellige progenitorceller på forskellige udviklingsstadier, når vi vidste, at vigtige beslutninger om cellers skæbne fandt sted, " sagde Ganuza.

Medforfatter og statistiker David Finkelstein, Ph.D., fra St. Jude Department of Computational Biology brugte derefter matematisk modellering til at arbejde baglæns fra perifert blod i voksne mus for at spore bidraget fra precursorceller fra tidligt, midterste og sene stadier af prænatal udvikling.

Resultaterne viste, at langt flere precursorceller bidrager til populationen af ​​blodstamceller i voksne mus, end det var forventet. Resultaterne rejste også spørgsmål om føtallevers rolle i dannelsen af ​​blodsystemet.

"I årtier blev fosterets lever anset for at være der, hvor antallet af blodstamceller voksede dramatisk, "McKinney-Freeman sagde. "Resultaterne i denne undersøgelse rejser spørgsmål om denne model og antyder endda tilstedeværelsen af ​​udviklingsmæssige flaskehalse i fosterets lever eller på senere udviklingsstadier, der begrænser blodstamcellepopulationen.

"Det er her, videnskab er mest interessant, når du ser ting, du ikke havde forventet, " hun sagde.

Selvom det var uventet, den nyligt afslørede størrelse og kompleksitet af det nye blodsystem giver mening udviklingsmæssigt, sagde McKinney-Freeman. "At producere hundredvis af progenitorceller i forskellige udviklingsstadier betyder, at organismen har større fleksibilitet til at tilpasse sig problemer og problemer, der kan dukke op, efterhånden som udviklingen skrider frem, " hun sagde.