Hvorfor giftfrøer ikke forgifter sig selv

Lad ikke deres udseende narre dig:På størrelse med fingerbøl, plettet i muntre farver og squishy, giftfrøer rummer faktisk nogle af de mest potente neurotoksiner, vi kender. Med et nyt papir offentliggjort i tidsskriftet Videnskab , videnskabsmænd er et skridt tættere på at løse en beslægtet hovedskraber - hvordan undgår disse frøer at forgifte sig selv? Og svaret har potentielle konsekvenser for kampen mod smerte og afhængighed.

Den nye forskning, ledet af forskere ved University of Texas i Austin, besvarer dette spørgsmål for en undergruppe af giftfrøer, der bruger toksinet epibatidin. For at forhindre rovdyr i at spise dem, frøerne bruger giftstoffet, som binder til receptorer i et dyrs nervesystem og kan forårsage hypertension, anfald, og endda døden. Forskerne opdagede, at en lille genetisk mutation i frøerne - en ændring i kun tre af de 2, 500 aminosyrer, der udgør receptoren - forhindrer toksinet i at virke på frøernes egne receptorer, gør dem modstandsdygtige over for dets dødelige virkninger. Ikke kun det, men netop den samme ændring viste sig uafhængigt tre gange i udviklingen af ​​disse frøer.

"At være giftig kan være godt for din overlevelse - det giver dig en fordel i forhold til rovdyr, " sagde Rebecca Tarvin, en postdoktor ved UT Austin og en co-første forfatter på papiret. "Så hvorfor er flere dyr ikke giftige? Vores arbejde viser, at en stor begrænsning er, om organismer kan udvikle resistens over for deres egne toksiner. Vi fandt ud af, at evolutionen har ramt den samme nøjagtige ændring i tre forskellige grupper af frøer, og det, til mig, er ret smuk."

Der er hundredvis af arter af giftige frøer, som hver især bruger snesevis af forskellige neurotoksiner. Tarvin er en del af et team af forskere, herunder professorerne David Cannatella og Harold Zakon i Institut for Integrativ Biologi, som har studeret, hvordan disse frøer udviklede giftig resistens.

I årtier, medicinske forskere har vidst, at dette toksin, epibatidin, kan også fungere som en kraftfuld ikke-vanedannende smertestillende medicin. De har udviklet hundredvis af forbindelser fra frøernes toksin, herunder en, der avancerede i lægemiddeludviklingsprocessen til forsøg på mennesker, før den blev udelukket på grund af andre bivirkninger.

Den nye forskning - der viser, hvordan visse giftfrøer udviklede sig til at blokere toksinet, mens de bibeholdt brugen af ​​receptorer, hjernen har brug for - giver videnskabsmænd information om epibatidin, der i sidste ende kan vise sig at være nyttigt til at designe lægemidler såsom nye smertestillende midler eller lægemidler til at bekæmpe nikotinafhængighed.

"Hver en smule information, vi kan indsamle om, hvordan disse receptorer interagerer med stofferne, får os et skridt tættere på at designe bedre lægemidler, sagde Cecilia Borghese, en anden medførsteforfatter af papiret og en forskningsmedarbejder i universitetets Wagoner Center for Alcohol and Addiction Research.

Ændring af låsen

En receptor er en type protein på ydersiden af ​​celler, der transmitterer signaler mellem ydersiden og indersiden. Receptorer er som låse, der forbliver lukkede, indtil de støder på den rigtige nøgle. Når der kommer et molekyle med den helt rigtige form, receptoren bliver aktiveret og sender et signal.

Den receptor, som Tarvin og hendes kolleger studerede, sender signaler i processer som læring og hukommelse, men normalt kun når en forbindelse, der er den sunde "nøgle", kommer i kontakt med den. Desværre for frøernes rovdyr, giftig epibatidin virker også, som en kraftig skeletnøgle, på receptoren, kapring af celler og udløser et farligt udbrud af aktivitet.

Forskerne fandt ud af, at giftfrøer, der bruger epibatidin, har udviklet en lille genetisk mutation, der forhindrer toksinet i at binde sig til deres receptorer. I en vis forstand, de har blokeret skeletnøglen. De har også formået, gennem evolution, at bevare en måde, hvorpå den egentlige nøgle kan fortsætte med at arbejde, takket være en anden genetisk mutation. I frøerne, låsen blev mere selektiv.

Bekæmpelse af sygdom

Den måde, låsen ændrede sig på, antyder mulige nye måder at udvikle lægemidler til at bekæmpe sygdomme hos mennesker.

Forskerne fandt ud af, at de ændringer, der giver frøerne modstand mod giftstoffet uden at ændre sund funktion, sker i dele af receptoren, der er tæt på, men rør ikke engang epibatidin. Borghese og Wiebke Sachs, en besøgende studerende, undersøgte funktionen af ​​menneskelige og frø-receptorer i laboratoriet hos Adron Harris, en anden forfatter på avisen og associeret direktør for Wagoner Center.

"Det mest spændende er, hvordan disse aminosyrer, der ikke engang er i direkte kontakt med lægemidlet, kan modificere receptorens funktion på så præcis en måde, " sagde Borghese. Den sunde forbindelse, hun fortsatte, "fortsætter med at arbejde som normalt, intet problem, og nu er receptoren resistent over for epibatidin. Det var fascinerende for mig."

At forstå, hvordan disse meget små ændringer påvirker receptorens adfærd, kan blive udnyttet af forskere, der forsøger at designe lægemidler, der virker på den. Fordi den samme receptor hos mennesker også er involveret i smerte og nikotinafhængighed, denne undersøgelse kan foreslå måder at udvikle ny medicin til at blokere smerte eller hjælpe rygere med at bryde vanen.

Retracing Evolution

Samarbejde med partnere i Ecuador, forskerne indsamlede vævsprøver fra 28 arter af frøer - inklusive dem, der bruger epibatidin, dem der bruger andre giftstoffer og dem der ikke er giftige. Tarvin og hør kolleger Juan C. Santos fra St. John's University og Lauren O'Connell fra Stanford University sekventerede det gen, der koder for den særlige receptor i hver art. Hun sammenlignede derefter subtile forskelle for at bygge et evolutionært træ, der repræsenterer, hvordan genet udviklede sig.

Dette repræsenterer anden gang, at Cannatella, Zakon, Tarvin og Santos har spillet en rolle i at opdage mekanismer, der forhindrer frøer i at forgifte sig selv. I januar 2016 holdet identificerede et sæt genetiske mutationer, som de foreslog kunne beskytte en anden undergruppe af giftfrøer fra et andet neurotoksin, batrachotoksin. Forskning offentliggjort i denne måned blev bygget på deres fund og udført af forskere fra State University of New York i Albany, bekræfter, at en af ​​UT Austins foreslåede mutationer beskytter det sæt af giftfrøer mod toksinet.