Gær spotlights genetiske variationer forbinder med lægemiddelresistens

Forskere har vist, at genetisk diversitet spiller en nøglerolle i at gøre det muligt for lægemiddelresistens at udvikle sig. Forskere ved Wellcome Trust Sanger Institute og Institute for Research on Cancer and Aging i Nice i Frankrig, viser, at høj genetisk diversitet kan prime nye mutationer, der forårsager lægemiddelresistens. Undersøgelsen offentliggjort i dag (17. oktober) i Cellerapporter har implikationer for vores forståelse af udviklingen af ​​resistens over for antimikrobielle og anticancer-lægemidler.

Verdenssundhedsorganisationen klassificerer antimikrobiel resistens som en af ​​de største trusler mod global sundhed i dag. I øjeblikket 700, 000 dødsfald om året på verdensplan, med 25, 000 af dem i EU og 23, 000 i USA er forbundet med antimikrobiel resistens. Disse tal forventes at stige til 10 millioner dødsfald om året i 2050, hvis der ikke gøres noget for at løse problemet. Ligeligt, kræft er forbundet med 8,2 millioner årlige dødsfald på verdensplan, med kemoterapiresistens en væsentlig begrænsning for behandlingen.

Tidligere undersøgelser havde forbundet høj genetisk diversitet inden for bakterielle infektioner eller i kræftformer med dårlige resultater for patienter behandlet med antimikrobielle eller kemoterapeutiske lægemidler. Forskere i denne undersøgelse brugte spirende gær, skabe populationer af celler med mere end 10 millioner forskellige randomiserede genomer, at undersøge, hvordan genetisk diversitet påvirkede resistens. De udviklede disse til at vokse i antimikrobielle lægemidler over 4 uger og studerede derefter de følsomme og resistente gærceller.

Dr. Ignacio Vazquez-Garcia, den første forfatter fra Wellcome Trust Sanger Institute og University of Cambridge, sagde:"Vi fandt ud af, at graden af ​​diversitet inden for cellepopulationen - kendt som klonal heterogenitet - spillede en stor rolle i erhvervelsen af ​​antimikrobiel resistens. Ved at sekventere genomerne af følsomme og resistente celler viste vi, at nogle celler var præ-tilpassede, eller primet, mens andre celler erhvervede nye mutationer for at opnå resistens."

Ved derefter at krydse de udviklede stammer, forskerne var i stand til at undersøge de komplekse evolutionære processer involveret i udviklingen af ​​resistens. De var ikke kun i stand til at se, hvilke mutationer der drev resistens – kaldet drivermutationer – men også hvordan baggrundsmutationerne påvirkede disse.

De opdagede to typer drivermutationer. Celler med svage drivermutationer havde brug for andre baggrundsmutationer for at vokse godt i antimikrobielle lægemidler, imidlertid udviklede celler med stærke drivermutationer resistens over for lægemidler uanset den genetiske baggrund.

Professor Gianni Liti, en seniorforfatter på papiret fra Institut for Forskning om Kræft og Aldring, Pæn, sagde:"Vi var i stand til at studere udviklingen i tide ved at kombinere genomsekvenser af cellepopulationerne og spore gærcellernes vækstkarakteristika. Vi fandt ud af, at den genetiske baggrund havde stor indflydelse på, hvorvidt svagere mutationer ville give lægemiddelresistens eller ej. , og i disse tilfælde tilpassede mange forskellige celler sig i en bølge. Imidlertid, med enhver genetisk baggrund, celler med stærke drivermutationer kunne "springe" og udkonkurrere andre celler, der vokser i stofferne."

Professor Ville Mustonen, Seniorforfatter fra Helsinki Universitet og tidligere ved Wellcome Trust Sanger Institute, sagde:"Vores undersøgelse hjælper med at forstå udviklingen af ​​lægemiddelresistens, og har konsekvenser ikke kun for gær, men også for bakterier og kræft. Selvom der er behov for yderligere undersøgelser, Vi bygger beviser for at vise, at genetisk diversitet i en bakteriel infektion eller i en tumor, der behandles, kan lægge grundlaget for resistens over for terapien og påvirke, hvor hurtigt resistens udvikler sig."